益生菌制剂产品质量的关键因素探究

◎ 庾庆华，祝丽君，陈东波

（迪辅乐生物（上海）有限公司 微生物免疫代谢实验室，上海 200335）

目前，我国成年人心血管疾病、肠炎和抑郁等疾病逐渐增多，婴幼儿湿疹、肠绞痛和腹泻等疾病频发，给医疗系统和患者家庭带来巨大的经济负担。食物来源、生活方式、生态环境等随着现代化进程在逐渐改变，如高油脂类食物、抗生素、防腐剂和熬夜的生活习惯等，严重影响肠道菌群的稳态，造成肠道菌群紊乱。肠道菌群在长期进化过程中不断适应个体和自然选择，直接影响肠道内环境的稳态，与人们的众多生理功能息息相关[1]。

最新研究证实，肠道菌群可通过肠-脑轴、肠-肺轴、肠-乳腺轴等参与调控宿主的代谢、免疫、内分泌等生理过程，从而影响肥胖、糖尿病、脂肪肝、心血管、自身免疫、炎症性、精神和癌症等疾病的风险。益生菌作为肠道的共生菌群，可调节免疫系统、菌群结构，维护肠黏膜屏障通透性，是目前用于调节肠道菌群失调的主要方法[2]。益生菌制剂产品属于前沿高科技生物制品，目前我国市场上存在核心菌株模糊不清、菌株号标识不清和益生菌性能不确定等诸多问题，给消费者选购带来诸多疑惑[3]。

1 益生菌制剂产品的分类

1.1 按照益生菌菌种分类

国家发布的《可用于食品的菌种名单》中用于食品益生菌的微生物大约有数十种，包括双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、片球菌属、明串球菌属和葡萄球菌属。

1.2 按照益生菌发酵性能分类

在食品行业，益生菌可被用于发酵风味食品，如酸奶、泡菜、乳酸酒、酿造酒和食醋等。此外，益生菌还可作为食品补充剂添加到食品中，如奶粉、糖果和果蔬汁等[4]。

1.3 按照益生菌成分分类

①单纯活菌制剂。②活菌制剂配合其他有益成分，如DHA 等。③单株益生菌。④多种益生菌的组合，协同发挥作用。

2 益生菌制剂的常见剂型

益生菌制剂产品剂型主要以粉剂、颗粒剂、胶囊和片剂等固体形式居多[5]。目前，市场上益生菌制剂产品配方相似度高，缺乏足够的创新性及差异性。因此，油滴剂等新型制剂的出现对于益生菌市场的创新发展至关重要。

2.1 粉剂益生菌制剂

益生菌粉剂的制作工艺通常是将益生菌菌液进行高度浓缩，收集益生菌菌体，将离心后的菌体加入冻干保护剂进行冷冻干燥获得菌粉，制作成益生菌制剂产品。粉剂益生菌具有易生产、方便储存和好吸收的优势，但如果包装储存不当，就容易受潮，很大程度上影响益生菌的活性和产品质量[6]。

2.2 颗粒剂益生菌制剂

颗粒剂益生菌制剂通常是由冻干菌粉与淀粉、蔗糖粉和麦芽糊精等辅料经过粉碎、混合、制粒、干燥和包装等制成[6]。颗粒剂易潮解，因此需注意产品的溶解性。此外，如冲饮使用，水的温度、放置时间也会影响益生菌的活菌数。

2.3 胶囊益生菌制剂

胶囊益生菌制剂分为硬胶囊和软胶囊，益生菌硬胶囊和软胶囊剂型外观整洁，可掩盖成品的不适味道，但胶囊剂型的食品给人们一种“保健药”的感觉，增加消费者的心理压力。

2.4 片剂型益生菌制剂

益生菌片剂是将益生菌与赋形剂混合，通过粉末直接压片法或湿法制粒技术获得。片剂对于消费者来说易食用、携带方便，但对于婴幼儿和牙齿不好的老年人来说不易咀嚼。

2.5 滴剂型益生菌制剂

滴剂型益生菌制剂的生产工艺复杂，对生产厂家的工艺要求较高。如果使用水质溶剂，最好低温运输和保存，且益生菌在水环境中易失活，并不是合理的剂型；但选择高品质的食物用油，如葵花籽油，可将氧气和水与益生菌菌体隔离，即使在常温也能长时间保存活菌数，是目前较为理想的益生菌制剂剂型。

3 影响益生菌制剂产品质量的关键因素

3.1 益生菌制剂剂型的选择

目前常用的益生菌通常都是厌氧菌或兼性厌氧菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌和戊糖片球菌等，低氧或无氧的环境是决定益生菌制剂产品在货架储存期内质量的重要因素。此外，大部分益生菌制剂产品是口服的肠内益生菌，被人体摄入后，益生菌的数量和活性均会被体内环境影响，如胃酸、消化酶和食糜的流动速率都会影响益生菌的定植效果。因此，良好的剂型是决定益生菌制剂产品质量的关键因素。益生菌通常被添加到食品基质、口服补液和食品中，以颗粒、胶囊、片剂的形式存在于食品市场[7]。大多数益生菌产品以胶囊或小袋的形式存在，如果产品封闭性差，则难以保证产品中益生菌与氧气绝对隔离。油滴剂型益生菌由于油黏度高的天然属性，食用油形成薄膜后能阻挡空气、水等外界物质接触益生菌菌体，有力保障了益生菌制剂的产品质量。

3.2 益生菌菌量和活菌数

目前公认且权威的有关益生菌的定义是2001 年联合国粮食及农业组织和世卫组织提出的“当摄入足够数量时，对宿主产生健康益处的活体微生物”[8]。2014 年6 月，国际益生菌与益生元科学联合会发布的关于益生菌的共识中也突出强调了益生菌的3 个核心特征，分别是足够数量、活菌状态以及有益健康功能[9]。益生菌的定义也得到了欧洲食品与饲料菌种协会（EFFCA）、加拿大卫生部（Health Canada）、世界胃肠病学组织（WGO）和欧洲食品安全局（EFSA）等相关组织和机构的认可。

我国《益生菌类保健食品申报与评审规定（试行）》中规定，活菌类益生菌保健食品在其保质期内活菌数目不得少于106CFU·mL-1（或CFU·g-1）；2021 年11月，中国食品工业协会发布的《益生菌食品》团体标准规定，即食型益生菌食品在保质期内的活菌数量不得少于107CFU·g-1。因此，益生菌制剂产品的菌量和货架期内的活菌数是产品的核心指标。益生菌能否发挥益生效果与每天的摄入量有密切联系，当足够数量的益生菌到达肠道才会对人体产生有益效果。临床医学研究证实每天摄取量大于109CFU的益生菌活菌数，会体现良好的生物学效应，如改善抗过敏和肠绞痛等症状[10-12]。

3.3 益生菌制剂菌株特异性

2013 年，世界胃肠病学组织发布了有关益生菌和益生元的全球指南，并确认益生菌的功效具有菌株特异性和剂量特异性[13]。国家发布的《可用于食品的菌种名单》和《可用于保健食品的益生菌菌种名单》尚未确定菌株水平，但临床试验表明，如果产品中每一种菌株的含量都不适宜身体的健康发展，无论加入多少种不同的菌株对人体都没有好处[14]。益生菌种属差异大，即使同种不同株的益生菌，其菌体结构、代谢产物成分也不完全相同，生物学功效也不完全一致。最近一项医学研究结果显示，婴儿每日摄入鼠李糖乳杆菌LGG 及动物双歧杆菌乳亚种BB-12，持续6 个月，可显著降低婴儿的湿疹发病率[15]。因此，良好的益生菌制剂产品中的益生菌需第三方机构鉴定、保藏，提供益生菌的菌株号。

3.4 益生菌制剂产品需开展医学临床功能验证

益生菌的功效发挥应以活菌为先决条件，但益生菌的功能应建立在科学严谨的临床试验评价和循证医学证据的基础上。体外试验结果不能全面反映益生菌的作用，动物试验可作为参考，但需要更深入全面的人体或临床试验予以确认[16]。此外，值得重点关注的是益生菌菌株并不等同于益生菌制剂产品，菌株与辅料的配合是否合理可能会影响菌株的临床效果。因此，对推荐使用的益生菌制剂产品开展临床医学研究更为合理。益生菌制剂产品开展临床医学研究需要投入大量时间和金钱，且存在失败风险，而我国大部分益生菌企业起步较晚，科研投入不够。因此，消费者在选择益生菌制剂时，可优先考虑已开展临床医学研究且结果为正面评价的产品。

3.5 益生菌制剂的生产工艺问题

在目前的工业化生产中，益生菌菌粉的生产主要采取大罐液体发酵法，该法适于工业化生产，便于无菌操作，但成本高。益生菌制剂产品应选择优势明显且对人体不会产生任何危害的辅料，辅料不能掩盖产品的腐败变质、产品本身或加工过程中的质量缺陷，或以掺假、伪造为目的，选择辅料应符合《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760—2014）及有关规定。采购原料应向供应商索要益生菌菌种的检验报告（国外供应商还需提供出入境货物检验检疫证明）、生产工艺参数、质量标准、原料供应商资质以及其他要求提供的资料信息，确保产品质量[17]。

4 正确选择益生菌制剂产品

4.1 清晰标注益生菌菌株号

益生菌菌株号是保证益生菌制剂产品有效体现益生作用的基础，常见的乳双歧杆菌和短双歧杆菌等益生菌都在国家发布的《可用于食品的菌种名单》中。实际上，同种不同株的益生菌生物学功能差异较大，只有确定菌株号才能明确益生菌的功效。丹麦科汉森的乳双歧杆菌Bb-12 菌株具有良好的胃酸胆汁耐受能力，在食品工业中已经应用了30 多年，相关研究文献发表了200 多篇，临床研究证明乳双歧杆菌Bb-12菌株可增强胃肠道屏障功能，有效改善儿童湿疹等过敏症状[18-19]；日本森永的短双歧杆菌M-16V 菌株可有效改善婴儿的过敏性鼻炎和哮喘等呼吸道问题，同时促进婴儿出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统发育成熟[20-21]。近期国际著名的学术期刊Frontiers in Pediatrics 发表的研究证实，戊糖片球菌CECT 8330 和长双歧杆菌CECT 7894 联合使用可有效缓解中国婴儿肠绞痛症状[10]。

4.2 保证高水平益生菌的活菌数量

选购益生菌产品时需注意，生产时添加足够数量的益生菌并不代表整个货架期内益生菌的活菌数稳定不变。联合国粮食及农业组织和世卫组织将益生菌明确定义为活的微生物，当摄入足够数量时，会对宿主产生健康益处。足够数量且活体微生物对于益生菌制剂产品的质量至关重要。临床医学研究中常规选用的益生菌菌量基本维持在每人每天摄入109CFU 及以上水平，才能展现益生菌的良好生物学功能[10-12]。实际上，双歧杆菌等益生菌偏好厌氧或低氧的环境，生产和储存不当会严重影响益生菌的活菌数。此外，益生菌在保存期内最好不要接触水，产品受潮也会影响活菌数量。目前市场上油滴剂益生菌制剂产品，如选择高品质的葵花籽油，可以很好地将益生菌与氧气和水隔离，能够有效地保障益生菌在销售期内的高活菌数。

4.3 已通过临床医学研究且有正面评价

消费者选购益生菌制剂产品时更多的是希望产品中的益生菌能对机体产生益处。同种不同株的益生菌生物学功能有所差别，体外试验和动物试验可以作为参考，但不能作为判断益生菌在人体内的益生作用的依据。因此，科学严谨的临床医学研究是保证益生菌制剂产品能否发挥益生功效的基础。鼠李糖乳杆菌LGG 能有效调整人体肠道菌群结构，分析结果显示LGG可减少大便次数，辅助儿童急性腹泻的治疗[22]。鼠李糖乳杆菌GG 和乳双歧杆菌Bb-12 菌株联合使用或可恢复营养不良儿童的肠道菌群，并减少腹泻[23]。植物乳杆菌组合CECT7527、7528 和7529 可有效降低高血脂患者的血清胆固醇含量，减少炎症反应，改善心血管健康[24-25]。植物乳杆菌CECT 7315 和CECT 7316 联合使用可刺激T 辅助淋巴细胞和抗原呈递细胞的增加，增强免疫功能[26]。日本森永的长双歧杆菌BB536 可改善肠道菌群失调和溃疡性结肠炎患者病理症状，并具有调节免疫功能的作用[27-28]。

4.4 获得菌株持有者授权且通过第三方实验室检测

益生菌菌株性能是保障益生菌制剂产品质量的关键基础，同一菌株依托不同生产厂商的发酵设备和工艺技术，获得的菌株性能可能不完全相同。此外，为确保产品质量的稳定性和可靠性，益生菌制剂产品不仅需要生产厂商出厂的质量报告，还应具备第三方CMA或CNAS等资质认证机构的安全检测报告。因此，建议消费者选购获得益生菌菌株持有者授权，且通过第三方安全检测的益生菌制剂产品，对于保护消费者权益更有保障。

5 益生菌制剂产品选购应避免的雷区

5.1 认为多喝酸奶补充肠道益生菌

酸奶等饮品中的益生菌含量不仅有限，且多来源于动物[29]。益生菌产生功效的基础是保持活性，酸奶从制作到消费者食用需经过生产、物流、销售等漫长的过程，温度等环境变化会影响益生菌的活性。此外，发酵过程中过高的温度并不适宜益生菌的良好生长。目前市场中的酸奶和乳酸饮料为了改善口感，通常大量加入糖和甜味剂，甚至增稠剂、色素、香精等成分。

5.2 认为益生菌是活的，不容易死

益生菌是活的微生物，但储存或使用不当会造成益生菌制剂产品中活菌数量快速下降。市售的粉剂益生菌通常不能用温度过高的水或饮料去冲兑，高温会快速杀死大部分益生菌。目前常规选用的益生菌多为双歧杆菌和乳酸杆菌，属于厌氧或兼性厌氧菌，应避免与空气长时间接触。粉剂益生菌在冲泡后与空气中的氧气接触，会造成双歧杆菌属益生菌易失活。此外，延长食用时间也会影响益生菌活力。油滴剂益生菌制剂因油的隔离而避免氧气对活菌量的影响，是较为理想的选择。

5.3 认为益生菌制剂产品越复杂越好

益生菌制剂产品发挥益生作用的基础是优良的益生菌菌株，基于对婴幼儿食用安全的考虑，最好选择少量纯净自然或已研究证实有助于婴幼儿健康发育的食品添加剂，避免因成分复杂造成婴幼儿过敏和腹泻的风险。

5.4 认为益生菌制剂有成瘾性

成瘾性属于精神类疾病，常见于药物和烟酒成瘾等，主要特征是对药物等的使用无法自控，戒断后对药物等产生强烈的渴望并出现戒断症状。专业级益生菌制剂产品选用的菌株通常从人体中获取，菌株自身就是人类菌群组成的一部分，通过维护肠道菌群稳态和调控免疫功能等发挥益生作用，不存在成瘾一说。部分消费者停用益生菌制剂后发现肠胃等问题重现，很可能是由不合理的生活方式造成，如吸烟、喝酒和高脂高盐饮食。最新研究发现，益生菌制品本身不仅不存在成瘾性的问题，益生菌活菌还可通过肠道菌群代谢通路影响脑-肠轴调控神经系统，将是今后治疗烟酒和药物成瘾的潜在方式[30]。因此，消费者可放心选用高活菌量的专业级益生菌制剂产品。

6 结语

目前过敏和肠炎等众多疾病需长期使用化学药物或激素治疗，绝大多数患者仍存在病情易复发、难以彻底治愈的问题；且药物长期使用给患者带来的副作用也值得重视。益生菌制剂产品可调整人体免疫和肠道等健康，将是人类未来健康管理的优先选择方式。目前我国大多数益生菌制剂产品缺乏创新性，缺少自主研发创新，且产品质量参差不齐。选择功能有效的益生菌制剂产品，需要消费者掌握一定的专业知识，更需益生菌制剂产品公司严格把控益生菌制剂的产品质量，尤其在剂型研究上更要有所创新。目前，油滴剂型益生菌对于益生菌活菌保存具有独特的优势，将是未来益生菌制剂产品的潜力剂型。