糖尿病相关认知功能障碍发病机制研究进展

杨荣禄，张宁

(1.中国中医科学院望京医院肾病内分泌科，北京 100102； 2.北京中医药大学研究生院，北京 100029)

糖尿病相关认知功能障碍是指由糖尿病引起的记忆力、学习能力、执行能力等认知功能受损。据2019年国际糖尿病联盟统计，目前全球约有4.63亿糖尿病患者，预计2030年糖尿病患者将达到5.78亿[1]。《2019年世界阿尔茨海默病报告》显示，全球痴呆患者超过5 000万，预计到2050年可达1.52亿[2]。糖尿病是导致认知功能障碍的重要危险因素，还可促进认知功能障碍的发生发展。一项纳入144个研究的荟萃分析显示，糖尿病可导致轻度认知损害和阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)等认知功能障碍的发生风险增加1.25～1.91倍[3]。此外，不同类型糖尿病患者认知领域的损伤也存在一定差异，如1型糖尿病患者以空间延迟记忆能力受损为主，且与持续高糖状态、糖尿病酮症酸中毒及低血糖发作有关；而2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的记忆力和学习能力下降更突出，影像学多呈脑血管损伤、脑皮质和海马体积萎缩等[4-7]。糖尿病对大脑认知功能的损伤是多方面的，主要涉及血管因素、AD经典途径、胰岛素抵抗等。现就糖尿病相关认知功能障碍发病机制的研究进展予以综述。

1 脑血管和血脑屏障损伤

糖尿病可引起动脉硬化、血栓形成，降低脑血流量，增加脑卒中发生风险，还可导致微血管功能障碍，破坏血脑屏障的通透性和完整性，进而损害神经元，导致认知功能障碍。Rensma等[8]评估3 011例受试者的微血管功能障碍和认知功能，结果发现，磁共振成像、血浆生物标志物、蛋白尿、视网膜小动脉和小静脉扩张反应以及皮肤充血等微血管功能障碍综合评分均与较差的记忆力、处理速度等有关。有研究发现，经链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠额叶、枕叶、顶叶皮质、丘脑以及中脑的血脑屏障均被破坏，同时周细胞数量减少、星形胶质细胞重构[9]。还有研究发现，在高血糖和晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)作用下，一氧化氮合酶解偶联、溶酶体功能障碍以及糖萼解体导致内皮细胞早衰和内皮-间充质转化，驱动神经炎症破坏血脑屏障，使脑实质暴露于大分子蛋白质，导致神经元损伤[10-11]。因此，改善高血糖状态可减少脑血管损伤、维持血脑屏障的完整性，从而预防和治疗认知功能障碍。

2 AD经典途径

2.1β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)沉积 Aβ沉积是AD的核心病理特征，也是目前痴呆相关领域研究的主要方向。而胰岛淀粉样多肽聚集是T2DM的病理特征，胰岛淀粉样多肽可穿透血脑屏障，与Aβ42形成异源二聚体，并导致该异源二聚体的淀粉样蛋白核心区域的构象发生改变，从而促进Aβ42聚集和神经元损害[12-13]。研究显示，自发性T2DM可使非人类灵长类动物大脑中膜胆固醇水平显著升高，继而破坏溶酶体降解，加剧内吞功能障碍，导致淀粉样前体蛋白和Aβ在细胞内沉积[14]。胰岛素降解酶是降解胰岛素和Aβ的关键蛋白，也是T2DM与AD间连接的桥梁。另有研究发现，AD与T2DM混合模型小鼠的胰岛素降解酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、AMP活化的蛋白激酶表达水平均降低，但激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ/AMP活化的蛋白激酶信号通路后，胰岛素降解酶表达水平显著升高、Aβ40和Aβ42蓄积减少，同时模型小鼠空间学习和识别障碍减轻[15]。然而，目前基于经典Aβ病理生理机制研制的药物尚未问世，还需未来进一步深入研究探索。

2.2tau蛋白过度磷酸化 作为一种微管相关蛋白，tau过度磷酸化可影响自身结合微管蛋白及促进微管组装的能力，从而破坏微管稳定性和细胞内运输功能，导致神经纤维缠结，最终发展为AD[16]。1型糖尿病和T2DM均通过直接诱导与间接诱导方式引起tau蛋白的磷酸化和神经纤维缠结形成[17-18]。直接诱导是指活化糖原合成酶激酶-3β和蛋白激酶A等激酶、抑制蛋白磷酸酶2A等磷酸酶活性，间接诱导则是通过低温影响激酶和磷酸酶活性。Xiong等[19]从荔枝核中提取的儿茶素、原花青素A1和原花青素A2均可通过上调胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路、下调糖原合成酶激酶-3β通路抑制tau蛋白磷酸化。Bi等[20]发现，新型化合药SCR-1693可通过增强蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A活性、降低细胞tau蛋白磷酸化水平，改善链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠Morris水迷宫测试中的学习和记忆能力。异常的tau蛋白是神经纤维缠结的主要组成部分，可通过调节tau蛋白翻译后修饰、抑制tau蛋白聚集、促进其降解，减少神经纤维缠结的累积，避免神经元损伤。目前，针对tau蛋白的靶向药物研发尚处于临床前研究阶段，仅有姜黄素、西洛他唑、尼罗替尼、米诺环素、锂、塞卡替尼、硒酸钠、双水杨酯和雷帕霉素等药物进入临床试验[21]。

3 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM的核心特征，也是导致AD及相关痴呆症的危险因素。Laws等[22]研究显示，AD患者胰岛素抵抗指数显著升高，且认知正常人群胰岛素抵抗指数升高与整体认知能力、言语情景记忆以及执行能力下降有关。胰岛素信号通路损伤是糖尿病动物模型以及T2DM与AD混合模型出现学习、记忆能力下降的关键，T2DM可促进AD相关痴呆症的病理发展[23-24]。胰岛素受体广泛分布于大脑，其中嗅球、下丘脑、海马、大脑皮质、纹状体和小脑中的胰岛素受体密度较高，而胰岛素主要通过胰岛素-胰岛素受体底物1-蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶信号通路在神经元和神经胶质细胞中发挥作用[25]。中枢胰岛素抵抗一方面通过级联反应以及减少c-Jun氨基端激酶磷酸化等方式使胰岛素受体底物1的丝氨酸磷酸化，降低蛋白激酶B磷酸化水平，进而影响糖原合成酶激酶-3β、蛋白激酶A等胰岛素途径的下游成分，而这些下游成分活性的改变可刺激tau蛋白过度磷酸化和神经纤维缠结形成，导致胰岛素信号转导受损；另一方面通过升高胰岛素水平，与Aβ竞争性结合胰岛素降解酶，从而影响Aβ清除[26]。由此可见，减轻胰岛素抵抗是抑制Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化的重要途径。

4 神经炎症

神经炎症主要由小胶质细胞和星形胶质细胞驱动，在非病理状态下对维持脑代谢、血脑屏障完整性至关重要。小胶质细胞激活会出现M1和M2两种不同表型，M1型小胶质细胞可促进炎症反应，导致损伤神经元；M2型小胶质细胞则可拮抗M1的促炎反应，发挥神经保护作用。糖尿病患者出现认知功能障碍的过程相对漫长，在疾病早期小胶质细胞通过释放各种酶来减轻神经元损害。随着病情的发展，由糖尿病引起的急性葡萄糖波动、Aβ沉积、脑缺氧和低灌注等通过激活促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、核因子κB等信号通路诱导神经胶质细胞活化，促进肿瘤坏死因子-α、一氧化氮、蛋白酶、氧自由基等释放以及血脑屏障破坏，使胶质细胞逐渐丧失清除功能，从而形成恶性循环[27-29]。Aftabizadeh等[30]利用胰岛淀粉样多肽模拟物与Aβ、胰岛淀粉样多肽形成可溶性和非原纤维异源寡聚体，从而阻断Aβ和胰岛淀粉样多肽介导的溶酶体损伤、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3/胱天蛋白酶1激活以及白细胞介素(interleukin，IL)-1β释放。Gu等[31]研究显示，木犀草素可通过抑制糖尿病大鼠海马IL-1β和肿瘤坏死因子-α的表达下调AGEs及其受体的表达、上调海马突触相关蛋白表达，改善大鼠Morrios水迷宫行为学表现。因此，作为中枢神经系统中的免疫细胞，小胶质细胞在维持大脑正常功能发挥重要作用。

5 氧化应激

氧化应激是一种氧化与抗氧化作用失衡的状态。氧化应激通过诱导β细胞损伤、线粒体功能障碍、胰岛素信号通路紊乱等引起胰岛素抵抗和糖尿病。同时，脑组织由于具有耗氧率高、脂质含量丰富、抗氧化酶相对较少等生理特点，易受到氧化损伤。研究表明，高血糖可通过降低超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，增加自由基的产生，进而引起神经元凋亡和坏死[32-33]。氧化应激还参与炎症反应，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎细胞因子，导致神经炎症和神经退行性改变[34]。Logan等[35]研究发现，与正常野生型小鼠相比，超氧化物歧化酶1基因敲除小鼠的学习和工作记忆均受损，同时海马中的4-羟基壬烯醛、IL-6、IL-1β、CD68、Toll样受体、单核细胞趋化蛋白1等水平均显著增加。Gault等[36]研究表明，西格列汀可通过上调超氧化物歧化酶2、核转录因子红系2相关因子2、沉默信息调节因子1的表达，诱导抗氧化防御，减少氧化应激的细胞毒性效应；同时，还可增强胰岛素的敏感性和神经发生，逆转高脂饲养小鼠的记忆障碍。可见，应用抗氧化剂可减轻糖尿病等代谢性疾病引起的胰岛素抵抗、炎症和信号通路障碍，保护神经元并改善患者的认知功能障碍。

6 AGEs

高血糖可导致蛋白质等大分子物质发生非酶糖基化而形成AGEs，参与AD的发病。AGEs是分子的异质性基团，由还原糖与蛋白质或脂质间的非酶糖基化作用形成。AGEs的形成伴随着自由基活性增加、配体结合减少以及蛋白半衰期和免疫原性的改变，可促进神经退行性疾病的发展[37]。Chou等[38]发现，高浓度AGEs与认知功能衰退有关，也是T2DM和AD患者日常生活能力降低的预测因素。AGEs及其衍生物累积可通过蛋白质修饰、激活多种炎症信号通路等加速机体衰老，同时AGEs还可与其受体结合形成AGEs-AGEs受体轴，增加组织蛋白酶B和天冬酰胺内肽酶的表达，从而调节Aβ1～42的形成和tau磷酸化[39-40]。此外，AGEs与AGEs受体交互作用增强、AGEs与可溶性AGEs受体交互作用减弱均可导致活性氧类水平升高，促进Aβ、高迁移率族蛋白1以及S100蛋白的合成，而合成的Aβ、高迁移率族蛋白1、S100蛋白又可与AGEs受体相互作用产生更多活性氧类，加重脑损伤[41]。以上研究表明，AGEs可通过激活机体内炎症反应和氧化应激促进脑内Aβ沉积和tau过度磷酸化。因此，解除高糖状态、减少AGEs的形成是改善患者认知功能障碍的关键。

7 自 噬

自噬在维持线粒体、内质网等细胞器的功能中发挥重要作用。在慢性细胞内应激的早期阶段，自噬可通过适应性上调促进细胞内稳态恢复，但自噬长期上调会发展为自噬缺陷[42]。糖尿病导致的慢性缺氧、异常折叠蛋白积累以及活性氧类增加等均可促使自噬激活，导致微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ、Beclin1、自噬相关蛋白5和自噬相关蛋白7表达上调、p62表达下调以及自噬空泡和微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ聚集物的形成增加[43-45]。此外，自噬与炎症存在串扰，能够进行双向调节。在炎症介质刺激下，自噬被激活并通过降解IL-1β、肿瘤坏死因子-α等成分减少促炎细胞因子分泌，形成负反馈，但这种持续的自噬会触发自噬受损，从而影响炎症细胞因子清除，使机体处于长期炎症状态[46]。体内和体外研究均显示，二甲双胍、利拉鲁肽、烟酸姜黄素酯等均可通过AMP活化的蛋白激酶、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径调节自噬，减轻Aβ沉积和tau磷酸化，改善认知功能障碍[47-49]。

8 脑神经元和突触损伤

突触是维持神经元之间联系的重要媒介，其功能、结构可随神经元的活性发生改变，即突触可塑性。脑组织中的海马区域与学习、记忆能力有关，而神经元丧失和突触可塑性破坏是导致认知缺陷的关键。研究发现，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠海马CA1区体积减小，同时神经元Spinophilin/NeurabinⅡ阳性细胞数显著减少；超微结构观察显示，突触裂隙增宽、囊泡减少，同时线粒体染色质和细胞核出现萎缩、嵴断裂和皱褶[50]。但突触损伤是可逆的，可通过各种修复干预恢复其结构和功能。其中，脑源性神经营养因子是维持神经元功能的重要蛋白之一，也是突触修复的重要信号通路。脑源性神经营养因子可与酪氨酸激酶受体B胞外域结合，通过启动受体二聚化、激活酪氨酸激酶受体B以及磷酸化细胞质区域中特定的酪氨酸，调节突触可塑性、神经元生长和分化[51]。研究表明，脑源性神经营养因子-酪氨酸激酶受体B信号通路紊乱可促进tau过度磷酸化，导致细胞功能障碍和记忆丧失[52]。因此，靶向调控脑源性神经营养因子有助于突触恢复，减少神经元丧失，可能成为糖尿病相关认知功能障碍潜在的治疗手段。

9 小 结

糖尿病相关认知功能障碍的致残率较高，导致患者晚期丧失独立生活能力，给社会和家庭均带来沉重经济负担。而吡格列酮、二甲双胍、利拉鲁肽等降糖药物均可改善糖尿病患者认知功能障碍，因此糖尿病患者应维持良好的生活方式，积极、平稳调控血糖，降低认知功能障碍的发生风险[13]。对于已经出现认知功能损伤的糖尿病患者，目前仍缺乏有效的治疗方案。因此，研究人员应深入探讨糖尿病相关认知功能障碍的具体发病机制和病理生理特点，并开展高质量的临床试验，为临床糖尿病相关认知功能障碍患者的早期预防及治疗提供帮助。