脂肪酸与2型糖尿病相关性的研究进展

李莹莹，田思淼，沈慧，李怡珂，刘雅卓

(大连大学附属中山医院代谢营养科，辽宁 大连 116000)

近年来随着全球肥胖率的持续上升，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等代谢性疾病的患病率也不断提高，2015年全球约4.15亿T2DM患者，预计2040年将增至6.42亿[1]。总血脂肪酸的来源包括内源性体内代谢生成和外源性的饮食补充，但慢性能量摄入过多导致脂肪组织中的脂肪细胞肥大、增生和功能障碍，导致炎症和胰岛素抵抗，而T2DM患者体内的细胞对胰岛素产生抵抗[2]，通常由于胰岛素受体功能缺陷，并不能做出适当反应[3]，由此产生脂质毒性进一步造成T2DM患者的代谢紊乱。一项非靶向代谢组学病例对照研究发现，42个T2DM潜在生物标志物中含12个血浆脂肪酸[4]，因此研究血液中脂肪酸水平与T2DM的关系十分必要。升高的血浆非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acids，NEFA)参与促进多种细胞膜的形成，与T2DM患者胰岛素抵抗相关的代谢变化，进而导致血浆NEFA水平升高并流入细胞。NEFA与血浆分子之间存在相互作用，因其链长和饱和状态不同产生的作用也不同，因此明确血浆中不同类型的NEFA对T2DM患者的影响尤为重要[5]。现对T2DM与脂肪酸相关性的研究进展进行阐述，总结T2DM与各种不同类型脂肪酸的相关性，以及机体外源补充脂肪酸后的代谢参数指标变化，为预防和治疗T2DM等代谢性疾病提供新的思路和方向。

1 NEFA的分类及其功能

根据饱和状态不同可将血中NEFA分为饱和脂肪酸(saturated fatty acids，SFA)、不饱和脂肪酸，后者又可分为单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acids，MUFA)与多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)；根据脂肪酸链的长短将脂肪酸分为短链脂肪酸、中链脂肪酸及长链脂肪酸。

SFA是血清磷脂中的主要组成部分，其次为ω-3PUFA、ω-6PUFA。在单一脂肪酸中，棕榈酸占比最大(31.2%)，其次是花生四烯酸(17.3%)、亚油酸(14.3%)、硬脂酸(13.6%)、油酸(9.0%)和二十二碳六烯酸(9.0%)。有研究显示，棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸被鉴定为区分健康对照组和T2DM患者的潜在生物标志物，可能有助于T2DM的诊断和定性[6]。目前已经有许多国内外学者对T2DM与脂肪酸相关性进行研究，主要集中于T2DM与脂肪酸某些健康代谢指标相关性，SFA、不饱和脂肪酸、长链脂肪酸等不同类型脂肪酸与T2DM的发病率或危险程度关系。现从以下三方面介绍当前研究现状。

1.1SFA SFA包括葵酸(C10:0)、月桂酸(C12：0)、肉豆蔻酸(C14：0)、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生酸(C20：0)、山嵛酸(C22：0)、木焦油酸(C24:0)。SFA(尤其是棕榈酸)升高是T2DM患者在病例对照、前瞻性和横断面研究中最常见的总体观察模式。关于硬脂酸的人数较少的病例对照研究表明，T2DM患者的硬脂酸水平高于健康人群[5]，但大的横断面研究强调了其与T2DM发生风险呈负相关，由于研究纳入病例数的差异，SFA与T2DM的高风险更具可靠性。SFA又分为单链SFA及偶链SFA，有研究表明单链SFA对T2DM有保护作用，但偶链和长链SFA对T2DM的影响目前尚不明确，需要进一步研究[7]。研究显示，血浆超长链SFA花生酸、山嵛酸、木焦油酸水平越高，T2DM的患病风险越低[8]，因此超长链SFA也可能对T2DM具有保护作用。此外，孕10～14周妊娠糖尿病患者循环SFA水平随脂肪酸链长度的变化而变化，且与妊娠糖尿病风险显著相关，未来可进一步探索饱和脂肪酸在葡萄糖稳态和心脏代谢结果中独特的生物学和病理生理作用[9]。进入细胞的脂肪酸大部分转换成脂肪储存在细胞内或通过线粒体β氧化成为燃料，当脂肪酸过多时(特别是SFA)，不可能完全储存或发生β氧化，进而导致有毒脂质产生，故推测细胞和组织中过多的长链SFA与脂肪毒性有关[10]。有毒的脂质累积导致内质网中活性氧类和线粒体功能障碍的产生，继而产生炎症、胰岛素抵抗和细胞凋亡(脂肪细胞、β细胞和骨骼肌细胞)[11-12]，从而影响T2DM等代谢性疾病。

1.2MUFA MUFA主要包括肉豆蔻油酸(C14:1)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)、二十碳烯酸(C20:1)、芥酸(C22:1)、神经酸(C24:1)，目前研究主要集中在油酸(C18:1)。有研究表明，油酸提高胰岛素敏感性的作用高于棕榈酸，但是饮食中的棕榈酸∶油酸比例却影响人类的T2DM患病风险。油酸分别通过抗炎作用、抑制内质网应激、防止胰岛素信号通路衰减、提高细胞存活力对胰岛素抵抗[13]和T2DM产生积极的效应机制，因此了解油酸的抗糖尿病作用分子机制可能有助于了解油酸在预防或延迟T2DM中的益处[14]。此外，油酸[15]、神经酸等MUFA已被证明可抵消SFA诱导的脂肪毒性。

1.3PUFA PUFA的研究主要集中在ω-3PUFA、ω-6PUFA[6]。关于ω-3PUFA的研究主要包括亚麻酸(C18:3)、二十碳五烯酸(C20:5)、二十二碳五烯酸(C22:5)、二十二碳六烯酸(C22:6)等。长链ω-3PUFA[如二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic Acid，DHA)]可激活脂肪细胞、肠内分泌L细胞和促炎巨噬细胞中的G蛋白偶联受体120，以减少慢性炎症的发生[16]，从而改善T2DM患者的预后。针对T2DM患者的性别差异，可进一步探讨长链ω-3PUFA与T2DM之间的因果关系[3]，寻找性别差异对ω-3PUFA分布及功能的不同作用。

关于ω-6PUFA的研究主要包括亚油酸(C18:2)、二十碳二稀酸(C20:2)、花生四烯酸(C20:4)、二十碳三烯酸(C20:3)、肾上腺酸(C22:4)等。空腹血糖受损患者的长链ω-6PUFA肾上腺酸和花生四烯酸水平升高，而中/短链脂肪酸壬酸(C9:0)、庚酸(C7:0)等水平降低，上述血浆脂肪酸水平变化对机体血糖的潜在影响仍需进一步研究[5]。妊娠糖尿病患者体内及其胎儿脐带血清中的大部分脂肪酸水平呈下降趋势，这可能与妊娠群体脂肪酸消耗量增大有关，同时，胎儿对母体的花生四烯酸和DHA的依赖性很高，但这两种长链PUFA并不能够发挥胎儿生物强化作用[17]。内源性代谢的血浆磷脂ω-6PUFA(包括亚油酸、二十碳三烯酸和肾上腺酸)在妊娠早中期的妊娠糖尿病发展中起一定的潜在作用，PUFA在个体循环中的重要性促使学者进一步研究其在妊娠期葡萄糖稳态中的独特病理生理作用[18]，而其与T2DM的葡萄糖稳态的关系仍需进一步研究。

ω-6/ω-3的比例在T2DM的发生发展中起重要作用[19]，主要来源于动物研究假设，其临床验证还需要更多的队列研究。其次，ω-6PUFA可能促进炎症，并可能引起胰岛素抵抗，并对T2DM等代谢性疾病产生不利影响。此外，二十碳二烯酸与T2DM的发病率呈负相关，而与花生四烯酸无关，说明某些ω-6PUFA也可能存在抗炎作用，能够保护T2DM患者。研究证实，血浆亚麻酸、二十二碳四烯酸和二十二碳五烯酸水平也与T2DM的发病率有关[20]。在一些高危T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，患者血糖水平以及血清ω-6PUFA/ω-3PUFA比例与全身炎症的严重程度显著相关，但在低危人群以及其他代谢性疾病患者中关于ω-6PUFA/ω-3PUFA比例下降与健康代谢参数间关系的研究目前国内报道较少[21]。国内外关于PUFA的国内外研究结论可能存在矛盾，越来越多关于ω-6PUFA/ω-3PUFA比例的临床研究为未来T2DM等代谢性疾病的研究提供了新的方向。

与T2DM相关的健康代谢指标有体质指数、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇、尿酸、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、天冬氨酸转氨酶、空腹血糖、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)等。研究显示，T2DM组和急性心肌梗死组血清HDL水平均升高，脂肪酸水平与急性心肌梗死组天冬氨酸转氨酶呈正相关[22]，随着天冬氨酸转氨酶的升高，脂肪酸水平逐渐升高，提示脂肪酸的脂毒性可能引发应激反应，从而影响肝脏代谢，而其与T2DM并没有发现相关性。在健康人群的调查中，女性EPA和DHA水平高于男性，且女性长链PUFA水平明显增加，然而，不同性别T2DM患者血浆磷脂EPA和DHA水平比较差异无统计学意义，说明T2DM患者EPA和DHA水平可能与性别无关。但是超重T2DM女性的DHA水平明显低于非T2DM女性，但两者EPA比较差异无统计学意义，推测健康非超重人群DHA水平偏高；超重女性长链ω-3PUFA与T2DM风险呈负相关，且长链ω-3PUFA与HOMA-IR呈负相关[3]，而男性ω-3PUFA与T2DM风险、HOMA-IR无关，提示超重女性ω-3PUFA水平越高，T2DM发生风险越低。此外，尿酸水平较低受试者的DHA明显降低[23]，循环DHA与尿酸相互作用调节血糖代谢，T2DM组血浆DHA水平明显低于健康对照组，DHA与空腹血糖呈负相关，较高血浆DHA水平与较低T2DM患病风险相关，而T2DM组尿酸水平明显低于健康对照组，可见，尿酸水平与健康受试者的空腹血糖水平呈正相关，而与T2DM患者的空腹血糖水平呈负相关。综上所述，大部分国内外研究中，T2DM风险与ω-3PUFA呈负相关，而ω-6PUFA不仅具有促炎作用，还在某些病例对照研究中具有抗炎作用。因此，未来需要更多研究验证ω-6PUFA水平对T2DM患者的影响。

2 补充脂肪酸对T2DM的作用

近年来，国内外众多研究通过补充外源性脂肪酸研究预防和治疗T2DM的新方向，其中主要补充物为ω-3PUFA、ω-6PUFA或总PUFA，而关于补充乳制品、坚果中不同链长SFA的研究较少。饮食PUFA对T2DM血糖调节作用的随机对照干预的荟萃分析研究显示，约半数研究调查了鱼、鱼油、植物油或坚果对T2DM患者血糖控制的影响。一些研究将SFA作为对照，但大多数纳入的研究比较了不同质量PUFA。海产油和植物油中的PUFA含量较高，其可能影响血糖的调节[24]。

2.1ω-3PUFA的摄入对T2DM的作用 除饮食外，ω-3PUFA的摄入方式还包括外源性脂肪酸补充剂。海洋饮食中ω-3PUFA摄入水平与较高的T2DM发生风险相关，但目前鱼类(少量和适量的鱼尤其是油炸鱼)和海洋ω-3PUFA摄入水平并不能预防中国人的T2DM发病[25]。在另一项研究中，海洋来源ω-3PUFA(DPA和EPA)作为海洋饮食ω-3PUFA的生物标志物，其与中国人群T2DM发病率呈负相关[26]，因此关于亚洲T2DM人群与海洋饮食ω-3PUFA之间的前瞻调查研究是未来的研究重点。补充ω-3PUFA对调节健康人群以及T2DM患者的腰围、血糖、糖化血红蛋白、瘦素、瘦素/脂联素比值和血脂均有积极作用，但脂联素水平无显著变化，而抵抗素、胰岛素和HOMA-IR水平均升高[27]。补充ω-3PUFA的妊娠糖尿病患者的空腹血糖、HOMA-IR和高敏C反应蛋白均显著降低[28]。ω-3PUFA补充剂以EPA、DHA为主，尽管EPA和DHA与胰岛素抵抗标志物呈负相关，但其可能对葡萄糖-胰岛素稳态有潜在益处，目前尚无强有力的证据证明大部分饮食来源的EPA和DHA能预防妊娠糖尿病[18]。因此，摄入ω-3PUFA对普遍人群均有益处，特别是T2DM人群，但其对T2DM的预防作用仍缺乏证据。

在没有心血管疾病证据的T2DM患者中，服用ω-3PUFA补充剂与服用安慰剂的T2DM患者发生严重血管事件的风险比较差异无统计学意义[29]，可见补充ω-3PUFA对心血管疾病无明显改善作用。另有研究显示，安慰剂组、补充ω-3PUFA以及维生素D3的T2DM患者5年后肾小球滤过率变化比较差异无统计学意义，故尚未证实维生素D3或ω-3PUFA补充剂可以保护T2DM患者的肾功能[30]。但是每天补充2 g的EPA可以起到保护动脉粥样硬化的作用[31]。对于白蛋白/肌酐比值<30 mg/g和白蛋白/肌酐比值>30 mg/g的早期T2DM患者，EPA和DHA有助于控制白蛋白尿甚至可能逆转白蛋白尿[32]。补充ω-3PUFA可改善亚洲T2DM患者的胰岛素敏感性[30]，但对于欧美T2DM人群却没有显示任何益处[33-34]，表明种族可能是影响ω-3PUFA对胰岛素敏感性的有利因素。因此，补充ω-3PUFA可能降低T2DM的患病风险，但其对T2DM心血管疾病或肾脏功能的保护作用不显著，且由于存在种族差异，补充ω-3PUFA对亚洲人群的作用还需要更多临床数据予以验证。

2.2ω-6PUFA、ω-9PUFA、SFA的摄入对T2DM的作用 目前有关膳食中ω-6PUFA、ω-9PUFA、SFA的研究尚少。当ω-6PUFA亚油酸替换SFA、反式脂肪或碳水化合物时，亚油酸摄入量与T2DM的患病风险成反比[35]。而主要来源于乳制品的SFA(如肉豆蔻酸、月桂酸)以及单链SFA与较低的T2DM患病风险相关[36]。循环中的极长链SFA(花生四烯酸、山嵛酸和木焦油酸)均与T2DM患病风险降低有关[7]。由于SFA通常与脂毒性相关，补充SFA后T2DM患病风险降低可能与脂肪酸链的长度以及来源有关。膳食中高水平中链脂肪酸的摄入对防治T2DM患者的心肌病有一定价值。ω-6PUFA常被认为是促炎因子的前兆，ω-6PUFA中亚油酸和花生四烯酸也是抗炎剂的前体，但尚无证据表明增加亚油酸或花生四烯酸的摄入会促进炎症[37]。同时关于富含ω-9MUFA中油酸的地中海饮食与T2DM发生发展机制及其患病风险的关系尚无充分研究[38-39]。因此，补充MUFA后T2DM的变化以及不同种族不同人群的获益仍有争议。

2.3外源性脂肪酸对T2DM的作用 由于不同饮食中的脂肪酸种类不同，而不同种类脂肪酸对T2DM[40]的作用较复杂，因此众多队列研究的结果往往相互矛盾，目前尚无可靠证据支持低脂肪饮食有助于避免代谢综合征和T2DM的观点[41]。目前一项被认为最广泛的PUFA对新诊断T2DM和葡萄糖代谢影响的荟萃分析仍未显示改变长链ω-3PUFA、ω-6PUFA或总PUFA的摄入量能够改变葡萄糖代谢或降低T2DM发生风险。因此，不鼓励通过补充长链ω-3PUFA预防或治疗T2DM。虽然大剂量补充ω-3PUFA、ω-6PUFA或总PUFA对预防和治疗T2DM几乎没有作用，但补充长链ω-3PUFA可降低三酰甘油水平，因此T2DM患者或存在T2DM患病风险人群可选择补充长链ω-3PUFA，补充剂量低于4.4 g/d[42]。由于存在人群种族、食物脂肪酸含量的差异，且干扰因素较多，故多数关于补充PUFA对T2DM作用的研究结果相互矛盾，因此不同类型脂肪酸的补充仍需要多种族严格限制饮食的队列研究的验证。

3 小 结

T2DM中NEFA的变化较复杂，脂肪酸影响多种病理生理过程，饮食中的脂肪酸摄入量与人类健康的联系复杂且密切。机体摄入的脂肪和碳水化合物可改变NEFA水平，引起胰岛素抵抗和T2DM，与许多有害的下游效应等慢性炎症、胰岛β细胞、动脉粥样硬化和心脏病相关。T2DM常伴有血脂异常，许多降脂药物对总血浆NEFA有积极影响，由于血浆NEFA升高可影响主要器官和组织，故其对T2DM患者的影响需要进一步研究。

以MUFA或PUFA取代饮食中SFA对机体有益，目前对于长链ω-3PUFA的研究较多，而对MUFA和ω-6PUFA的研究相对较少。油酸和ω-3PUFA对炎症和胰岛素敏感性有积极影响，对机体具有保护作用。由于不同种族、饮食类型、食物来源的差异性，补充ω-3PUFA对T2DM的预防以及治疗获益尚有争议。T2DM与血浆NEFA水平升高密切相关，目前T2DM患者血浆NEFA变化的确切机制尚不清楚，其中膳食脂肪和脂质代谢的变化可能起重要作用。因此，从代谢相关性和膳食脂肪酸补充的角度探究T2DM的预防以及治疗尤为必要。