儿童蛋白丢失性胃肠病的诊断和治疗进展

郝建云，钟雪梅

(首都儿科研究所附属儿童医院消化内科，北京 100020)

蛋白丢失性胃肠病(protein-losing gastroinentero-pathy，PLG)是一种由多种病因所致的血清蛋白迅速丢失至肠腔，继而引发以低蛋白血症、水肿为主要临床表现的一组疾病，部分病例还可出现胸腔积液、心包积液及腹水等。PLG的发病率和流行率尚不清楚，其可影响任何年龄、种族或性别人群，无特定发病人群。1947年，Ménétrier病患者胃内白蛋白丢失过多被提出，至今PLG已经在60多种情况下被观察到，包括克罗恩病、乳糜泻、肠道感染等胃肠道疾病和大量的非肠道疾病(心脏、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、结节病等)。单纯累及胃部导致PLG的疾病主要有急性病毒性胃炎、系统性红斑狼疮、急性细菌性胃炎、梅内特里尔氏病等[1-2]。PLG是一种复杂、相对常见的表现，它发生在各种胃肠道及非胃肠道疾病状态下，但是许多临床医师并没有意识到PLG的存在，或者没有意识到通过检测α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，A1AT)清除率诊断和量化PLG，可见PLG并非一种疾病，而是一种“默默地”使多种疾病复杂化的现象。PLG的治疗多集中于潜在的病因治疗，只有极少数情况下(如在肠道淋巴管扩张术或Fontan手术后)针对PLG进行治疗。目前，人们对PLG的认识普遍缺乏，现对儿童PLG的临床表现、发病机制、临床诊断及其治疗进展予以综述。

1 儿童PLG的诊断

1.1病理生理学及病因 正常胃肠道不会大量参与血浆蛋白质的分解代谢，仅有约10%的白蛋白和γ球蛋白的正常更替与胃肠道相关[3]。血浆蛋白质进入胃肠道后会迅速降解为氨基酸，并被重新吸收进入门静脉循环。当胃肠道丢失的蛋白质超过机体合成的蛋白质时可发生低蛋白血症，进而引发PLG。从PLG的病理生理学角度分析，血浆蛋白质可通过以下机制漏入肠道[4]：①炎性渗出。黏膜损伤可导致富含蛋白质的体液穿过糜烂上皮渗出，而黏膜受累程度通常与蛋白质丢失程度相关。②黏膜通透性增加。胃、小肠和结肠的黏膜完整性改变可导致蛋白质漏入胃肠道腔内，引起胃肠道炎症和糜烂，黏膜损伤致其通透性增加，血清蛋白过度漏入肠道，导致蛋白质重吸收不良，引发低蛋白血症。③淋巴液从肠道丢失。肉芽肿或肿瘤累及淋巴系统、淋巴系统先天性异常或静脉淤滞性疾病(如充血性心力衰竭或缩窄性心包炎)所致淋巴管阻塞可以导致淋巴管压力升高。淋巴管压力升高可引起乳糜微粒和脂溶性维生素(维生素A、D、E、K)吸收减少、再循环进入外周循环的肠道淋巴细胞减少，以及淋巴液漏入肠腔[5]。在PLG患儿中，血清蛋白质漏入胃肠道与其分子量无关。除血清白蛋白外，其他血清成分也可经胃肠道丢失，包括微量元素、铁和脂质等。若肠道蛋白质的净丢失程度超过了肝脏合成某些特定蛋白质的能力，则发生低蛋白血症。PLG患儿肝脏合成蛋白的能力通常正常或仅轻度增加。因此，蛋白质经胃肠道丢失会引起分解、代谢速率慢的血清蛋白(如血清白蛋白、IgA、IgG和IgM)水平下降，而更替速率较快的血清蛋白(如IgE和胰岛素)水平几乎保持不变。

从PLG病因学角度来看，引起血清蛋白从胃肠道过量丢失的疾病主要为以下三组[6]：①原发性糜烂性或溃疡性胃肠道疾病，包括炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎和未定型的炎性肠病等)、胃/十二指肠的糜烂或溃疡、胃肠道恶性肿瘤、感染性肠炎、移植物抗宿主病等。丁雪丽等[7]报道了1例以PLG为首发表现的缓症链球菌感染后的急性化脓性胃炎。苏艺胜等[8]曾报道1例溃疡性结肠炎合并PLG及多发血栓。②非糜烂性或非溃疡性胃肠道疾病，此类疾病的特点为肠道黏膜完整，但肠道黏膜对蛋白质的通透性明显增加，主要包括嗜酸粒细胞性胃肠炎、变态反应性疾病、乳糜泻、混合结缔组织病、肠道感染、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等[9-10]。杨峰等[11]曾报道1例男性系统性红斑狼疮合并PLG；Zhu等[12]曾报道1例嗜酸粒细胞性胃肠炎合并PLG。此外，Parisi等[13]也曾报道1例6月龄婴儿肠道轮状病毒感染后的PLG。③引起间质压力升高或淋巴阻塞的疾病，如小肠淋巴管扩张症、右心衰竭、缩窄性心包炎、先天性心脏病、肝硬化门静脉高压性胃病、肝静脉流出障碍、肠系膜结核或结节病、淋巴瘤和胸腔导管阻塞等[14-16]。王洪丽等[17]对22例慢性腹泻合并PLG患儿的研究显示，PLG的主要病因为炎性肠病、嗜酸粒细胞性胃肠炎、过敏性胃肠病。而刘艳等[18]总结的儿童PLG的病因主要为原发性肠淋巴管扩张症、克罗恩病、嗜酸粒细胞性胃肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性紫癜等。由此可见，引起PLG的病因多种多样，需认真予以甄别。

1.2临床特征 PLG的临床特征取决于其潜在病因，基础病因不同，PLG的临床表现差异较大。血清蛋白丢失可致毛细血管肿胀、压力降低，体液从毛细血管渗出到皮下组织，导致外周性水肿(最常见的临床表现)，若外周性水肿由受累肢体的淋巴管异常所致，病变可能不对称，呈非凹陷性水肿；若外周性水肿由低白蛋白血症所致，则呈凹陷性水肿。部分患儿因症状性胸腔积液或腹水而表现为渐进性呼吸困难或无痛性腹部膨隆，还可因黄斑水肿导致可逆性失明。既往有小肠/结肠基础疾病病史的患儿可表现为腹痛、腹胀、腹泻、脂肪泻等消化道症状。小肠淋巴管扩张症患儿则出现水肿、间歇性/持续性腹泻、体重减轻、腹胀、恶心和呕吐，部分会出现脂肪泻表现。对47例小肠淋巴管扩张症患儿的研究显示，水肿(94%)、腹泻(89%)、合并感染(74%)及腹水(64%)为主要临床表现，且合并贫血、体重减轻及呕吐较多见，而腹胀、腹痛、胸腔积液及心包积液等较少出现[19-20]。因心脏疾病导致的PLG患儿可出现心力衰竭的表现，如凹陷性水肿、颈静脉压升高、胸腔积液及呼吸急促。血清淋巴细胞及免疫球蛋白的丢失导致机体免疫功能受损，机会性感染易频繁发生。

1.3实验室检查及结果 临床大多数PLG可通过详细的病史采集、规范的体格检查和实验室检查确诊[5]。需要对初步疑诊PLG的患儿行必要的实验室检查，如全血常规及细胞分类计数、血清生化(包括肝肾功能)检查、乳糜泻血清学检查及自身抗体等；此外，还应行粪便检查(粪便中查找虫卵及寄生虫、便培养及艰难梭菌毒素筛查等)，评估有无脂溶性维生素缺乏。对于无症状患儿，通过完善腹部影像学检查识别基础病因，如仍无法确定病因，可进一步在电子胃镜、电子结肠镜下进行内镜下评估，如疑似小肠病因者，可行胶囊内镜或小肠镜检查。

PLG患儿血清白蛋白、免疫球蛋白(如IgA、IgM、IgG)、纤维蛋白原、转铁蛋白、铜蓝蛋白及胆固醇等水平下降。患儿也可因小肠的基础疾病(原发性/继发性小肠淋巴管扩张症、小肠克罗恩病、乳糜泻等)而出现脂溶性维生素(维生素A、D、E、K)缺乏。

1.4诊断方法 对于以水肿、低血清白蛋白血症为主要临床表现的患儿，如无其他明显原因所致蛋白质丢失(如蛋白尿)、蛋白质合成不足(如肝病)及蛋白质供应不足(如蛋白质营养不良)的证据，应考虑PLG的可能[6]。PLG患者的蛋白质丢失与蛋白质的分子量无关，故丢失的血清蛋白同时包括白蛋白及球蛋白，若仅血清白蛋白水平降低，而血清球蛋白水平正常，应排除PLG的可能。目前我国对于PLG的诊断多采用排除性诊断，即在排除其他引起低蛋白血症疾病的基础上诊断[21]。而国外的研究学者多采用血清A1AT清除率[18]或99Tcm标记的人血清白蛋白核素显像[22]诊断PLG。

1.4.1A1AT清除率 A1AT是肝脏合成的一种糖蛋白，是α1-球蛋白的主要成分之一，因其分子量高于白蛋白，故不能被肠腔内的蛋白水解和降解，仍以原形经粪便排泄[23]。粪便中A1AT的正常排泄率<2.6 mg/g，相当于小肠清除率<13 ml/d[23-24]。A1AT清除率升高(>27 ml/d)提示胃肠道内蛋白丢失增加，高度提示PLG。测定A1AT清除率[6]需采集24 h粪便样本以及血清样本，以便同时测定粪便及血浆A1AT水平。

A1AT清除率=(粪便量)×(粪便中A1AT浓度)/

(血清A1AT浓度)

在应用上述公式计算时应注意：①任何病因引起的腹泻，A1AT清除率均增加，故腹泻患者A1AT清除率>56 ml/d作为A1AT清除率判断标准阈值更准确。②胃酸增加，pH值降低，导致血浆A1AT降解增加，故对疑有肥厚性分泌性胃病或存在胃肠道蛋白质明显丢失，但A1AT清除率正常的患儿，应首先给予抑酸治疗，继而测定A1AT清除率。③消化道出血会导致A1AT清除率显著升高[23-25]。此外，24 h粪便A1AT清除率与粪便体积相关，故需采集所有粪便进行测量，临床不易操作，故此法较少采用。

1.4.2核素影像学 除A1AT清除率外，核素影像学检查亦有助于PLG的诊断，如99Tcm标记的血清白蛋白显像、51Cr标记的白蛋白清除(被认为是金标准)等尤其适用于A1AT清除率无法测量或疑诊PLG的患儿，并可辅助确定血清蛋白丢失的受累肠段。其中，99Tcm标记的白蛋白显像是国内诊断PLG的常用方法。据报道，99Tcm蛋白显像诊断PLG的灵敏度为87%，特异度为62%，具有较高的应用价值[26]。倪紫微等[27]报道了15例经99Tcm标记血清白蛋白显像诊断PLG患者的资料，其基础病因分别为系统性红斑狼疮(7例)、糜烂性胃炎/十二指肠炎/非特异性肠炎(6例)，未分化性结缔组织病及肠结核(各1例)。郭姝等[20]报道，25例在北京儿童医院就诊并行99Tcm标记血清白蛋白显像检查的小肠淋巴管扩张症患儿均存在肠蛋白丢失。由此可见，99Tcm标记血清白蛋白显像是PLG的重要诊断手段，但其亦存在不足之处：①存在消化道活动性出血时，结果可呈假阳性，其原因为肠道丢失的蛋白质随消化道出血进入肠道，故无法区分PLG及肠道局部炎症。②检查烦琐、昂贵，儿童配合度低，临床难以常规应用。此外，李从海等[28]的研究显示，CT小肠重组检查在确定PLG患者胃肠肠壁、系膜血管及肠内瘘等肠内外结构改变方面具有显著优势，在明确PLG原发疾病中发挥重要作用，但结果有待扩大样本量进一步研究的证实。

1.5鉴别诊断 引起PLG的主要潜在病因多种多样，故鉴别诊断范围较广泛，任何引起低血清蛋白血症的情况均应作为PLG鉴别诊断的依据，如导致蛋白质合成不足的慢性肝病、蛋白丢失过多的伴蛋白尿的肾病综合征、严重的营养不良及吸收不良综合征等。

2 儿童PLG的治疗

2.1基础疾病治疗 基础疾病治疗有助于PLG的治疗，故对PLG的基本治疗建立在病因治疗基础上，如采用免疫抑制剂治疗炎性肠病、肠移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮；对寄生虫感染者，给予抗寄生虫治疗；对难治性或局限性炎性肠病患者，可考虑手术治疗。但原发性小肠淋巴管扩张症患儿往往淋巴管受累广泛且局灶性淋巴管异常定位困难，故无法实施手术切除。有研究显示，单纯给予原发性小肠淋巴管扩张症患儿饮食治疗及适当白蛋白补充后，其全身水肿、腹水及胸腔积液表现均明显好转，且血清蛋白水平明显升高[29]。另有资料表明，奥曲肽对原发性小肠淋巴管扩张症的治疗有益，可降低淋巴管压力及减少肠道蛋白丢失[30]。糖皮质激素对嗜酸粒细胞性胃肠炎引起的PLG有帮助[31]。治疗开始后应调整蛋白质摄入量，并定期监测血清蛋白水平，如白蛋白、免疫球蛋白、A1AT，并尽可能使血清蛋白水平接近正常，定期监测微量营养素及维生素缺乏情况。

2.2膳食治疗 PLG的治疗主要针对基础病因，膳食治疗在PLG治疗中起至关重要的作用。PLG膳食治疗[6]的内容主要包括低脂、高蛋白、富含中链三酰甘油的膳食，PLG患儿的蛋白质需求量增加，儿童和青少年需每日补充蛋白质的标准为3 g/(kg·d)[32]。中链三酰甘油包含6～12个碳原子的SFA，其在肠道细胞内不再被酯化，可直接进入门静脉，有效减少淋巴回流及降低淋巴管压力，并减少淋巴液渗漏量，故此种膳食疗法可有效改善PLG患儿的低白蛋白血症、消化道症状和生长发育障碍等[33]。

PLG的预后可变。Zhu等[12]报道，1例经基础病治疗3周嗜酸粒细胞性胃肠炎合并PLG患者的血清白蛋白水平较治疗前明显升高，水肿逐渐减轻。Melenovsky等[16]报道，1例非缺血性心肌病合并PLG患者经心脏移植后症状完全逆转。王洪丽等[17]的研究显示，6例基础疾病治疗嗜酸粒细胞性胃肠炎合并PLG患儿的血清白蛋白水平恢复正常，24 h大便 A1AT清除率正常。

3 小 结

PLG不是独立的疾病，而是由各种基础疾病引发的临床表现。一些消化道疾病或某些其他病因所致胃肠道屏障被破坏、通透性增加或淋巴管阻塞，均可能导致血清蛋白的大量丢失，进而破坏人体蛋白质合成与降解的动态平衡，从而导致严重的低蛋白血症和水肿表现[34]。PLG的诊断为排除性诊断，血清A1AT清除率或血清白蛋白核素显像可用于辅助诊断。基础疾病治疗及膳食疗法可改善PLG预后，故对基础病因进行治疗，有助于PLG临床症状的完全缓解。