老年2型糖尿病患者血清胆红素与颈动脉粥样硬化进展的相关性

谢梦 曾琴 周秋莲

(江西省人民医院(南昌医学院第一附属医院)，江西 南昌 330006)

心血管并发症是2型糖尿病(T2DM)患者最主要和最常见的死亡原因，对患者、家庭及社会带来了沉重负担〔1〕。心血管并发症中的颈动脉粥样硬化不仅能够显著增加患者脑血管事件风险〔2〕，而且其本身已被证实能够反映T2DM患者全身大血管病变程度和负荷〔3〕。因此越来越多的研究致力于搜寻T2DM患者颈动脉粥样硬化的危险因素，以期为该并发症的防治提供重要思路和靶点。胆红素由衰老化红细胞内血红蛋白经限速酶血红素加氧酶1合成。既往研究〔4〕表明胆红素具有抗感染和抗氧化的生物学功能。鉴于炎症反应和氧化应激广泛参与了动脉粥样硬化的发生和进展，胆红素是否具有抑制颈动脉粥样硬化进展的效应仍不明确。本研究拟探究老年T2DM患者血清胆红素水平及其与颈动脉粥样硬化进展的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象 回顾性纳入2017年5月至2021年5月于江西省人民医院健康体检中心就诊的121例老年T2DM患者，男75例，女46例，年龄60～82岁，平均69.49岁。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)糖尿病诊断明确，即参照世界卫生组织标准，空腹血糖(FBG)大于7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖大于11.1 mmol/L或随机血糖大于11.1 mmol/L，且分型考虑为2型；(3)至少行1次血生化和2次颈动脉B超(间隔时间1年)检查。排除标准：(1)1型糖尿病；(2)合并严重的肝肾功能不全；(3)酒精成瘾者；(4)临床、实验室检验或影像学检查资料不全，无法分析者。

1.2研究方法 收集所纳入患者在初次体检时的临床信息，包括年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、高血压、脑梗死、糖尿病病程及使用的降糖药品信息(如是否使用胰岛素)。收集实验室检验数据包括糖化血红蛋白(HbA1c)、FBG、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、总胆红素、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)。计算体重指数(BMI)。估算的肾小球滤过率(eGFR)通过慢性肾病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式〔5〕进行计算。

由专业的超声科医师对所有患者行颈动脉彩色多普勒超声检查(飞利浦HD7)。超声探头频率为7.5～13.0 MHz。被检查者平卧于检查床，颈部过伸，充分暴露颈部，使得颈动脉充分呈现。在距离颈动脉分叉处近端约10 cm处，利用彩超分别测量双侧颈动脉内中膜厚度(CIMT)并取平均值。一般认为CIMT≥1 cm或斑块形成即提示存在动脉粥样硬化。颈动脉粥样硬化进展定义为颈动脉出现新的斑块灶〔6〕。在超声上出现如下特征即认为存在斑块灶：(1)界限清晰的高回声灶；(2)CIMT达到或超过1.5 cm；(3)动脉粥样硬化灶向管腔内突出，其厚度超过周围正常血管的50%以上。所有纳入患者在初次体检颈动脉B超后随访1年再次行颈动脉超声检查。

1.3统计学分析 使用SPSS24.0软件进行χ2检验、Shapiro-Wilk正态性检验、t检验、非参数秩和检验相关性分析及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组临床特征比较 121例患者中，41例(33.88%)在随访中出现颈动脉粥样硬化进展。同非进展组相比，进展组年龄更大，合并高血压的比例更高且糖尿病病程更久(均P<0.05)。两组性别、BMI及使用胰岛素比例差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 进展组与非进展组临床特征比较

2.2两组实验室指标比较 同非进展组相比，进展组HbA1c、TC、TG和CIMT显著增高，而总胆红素水平显著下降(均P<0.05)。见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3颈动脉粥样硬化进展的危险因素分析 多因素二元Logistic回归分析结果提示，患者年龄>70岁、糖尿病病程久、HbA1c>7%、TC>5.2 mmol/L及CIMT≥10 mm是老年T2DM患者颈动脉粥样硬化进展的危险因素，而总胆红素是保护性因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响老年T2DM患者颈动脉粥样硬化进展的多因素Logistic回归分析

2.4基线指标与CIMT的相关性 高血压、糖尿病病程及TC与CIMT呈显著正相关(r=0.16、0.26、0.35，P<0.05或P<0.01)，而总胆红素水平与CIMT呈显著负相关(r=-0.23,P<0.01)。与年龄、性别、BMI、吸烟史、脑梗死、HDL、eGFR、UA、ALT、AST无相关性(P>0.05)。

3 讨 论

血清胆红素是临床上反映血液系统和肝胆系统疾患的一项常用指标，胆红素升高常提示存在溶血、肝功能不全等病变。然而，越来越多的研究〔7,8〕发现，胆红素还具有生理性抗炎、抗氧化作用。有学者探究血清胆红素水平在冠心病、脑血管疾病及动脉粥样硬化等病理生理学过程中发挥的作用〔9～11〕。本研究证实高水平胆红素患者其颈动脉粥样硬化进展风险较小。颈动脉CIMT已被证实能够反映全身血管粥样硬化的程度，且与脑卒中风险密切相关〔12〕。加之颈动脉位置表浅，超声检查较为方便，因而已成为T2DM患者较为常见的心血管病危险因素筛查项目之一。

血清胆红素的抗氧化作用可能对动脉粥样硬化的进展起到一定抑制作用。本研究结果表明胆红素是颈动脉粥样硬化的保护性因素，与既往研究结果一致〔12〕。此外，相关性分析结果亦表明胆红素水平高的患者其CIMT较低。调查发现，高胆红素水平能够降低52%的颈动脉粥样硬化进展风险〔11〕。Kawamoto等〔13〕发现，相较于血清胆红素0.13～0.58 mg/dl的老年T2DM患者而言，血清胆红素在0.87～1.93 mg/dl患者其发生动脉粥样硬化的比例仅为46%，由此可见高血清胆红素水平能够显著降低此类患者颈动脉粥样硬化风险。Lee等〔14〕对T2DM患者进行的长达8年的随访发现，高胆红素能够降低41.6%的颈动脉粥样硬化进展风险。

除了胆红素外，本研究还发现高龄、糖尿病病程久、HbA1c>7%、高TC和高CIMT亦是颈动脉粥样硬化进展的危险因素。Lu等〔15〕采用磁共振成像直接测量颈动脉粥样硬化的程度，发现年龄超过75岁的患者其颈动脉发生钙化、斑块及颈动脉壁容积年度变化均较低于75岁者显著升高，与本研究结果一致。糖尿病病程久、血糖水平控制较差的患者其血管内皮损伤更为严重〔16〕，发生粥样硬化的比例及进展风险也相应增高。TC是导致动脉粥样硬化的始动因素，而基线CIMT高则反映粥样硬化情况严重，能够预判未来颈动脉粥样硬化的进展趋势〔17〕。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究随访时间较短，仅为1年，故而发生动脉粥样硬化进展的人数比例较低，在一定程度上限制了检验效能。其次，本研究仅统计了血清总胆红素，并未对直接胆红素和间接胆红素作一定区分。最后，本研究为单中心、小样本研究，研究结论仍有待前瞻性、多中心、大样本研究证实。