沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭及合并其他疾病中的应用进展

方 敏 赵祖琴 钟轩明 石佳奇 刘芝达 李雪峰

1.牡丹江医学院第一临床医学院，黑龙江牡丹江 157011；2.牡丹江医学院附属红旗医院心血管内科，黑龙江牡丹江 157011

心力衰竭是各种心血管疾病的晚期表现，预示着不良的预后。2016年欧洲心脏病学会[1]将心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF＜40%），射血分数中间值型的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF：40%～<50%）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%）3 种类型。对HFrEF，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]明确沙库巴曲缬沙坦可以作为血管紧张素酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）的替代品，但是有大量研究证明沙库巴曲缬沙坦在非HFrEF 患者也能获益[3-4]。高血压、肾脏疾病、糖尿病等疾病是诱发各种心血管疾病的高危因素，常与心力衰竭并发。因此心力衰竭防治不能局限于心力衰竭自身，应该更多关注在心力衰竭合并的其他疾病的治疗，进而延缓心力衰竭恶化改善患者预后。本文重点综述沙库巴曲缬沙坦在非HFrEF 及心力衰竭合并高血压、糖尿病、肾脏疾病等方面的进展。

1 沙库巴曲缬沙坦治疗非HFrEF

1.1 沙库巴曲缬沙坦的药理机制

血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin recepto r neprilysin inhibitor，ARNI）沙库巴曲缬沙坦是新一代神经内分泌抑制药物，是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂缬沙坦组成。脑啡肽酶广泛分布于多种组织细胞中，可降解内源性血管活性肽，包括利钠肽、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、缓激肽等，因此抑制脑啡肽酶可提高利钠肽浓度。利钠肽由心腔压力感受器受到刺激产生，作用于肾脏增加肾小球滤过率，抑制肾小管重吸收，使肾排水排钠增多，减轻心脏负荷；此外，利钠肽还可以对抗肾素-血管紧张素系统 （renin-angiotensin system，RAS）和交感系统等缩血管作用，减少动脉血管阻力，降低心脏后负荷，逆转心脏重构[5]，但脑啡肽酶抑制剂在对抗RAS 时会增加AngⅡ浓度[6]。根据脑啡肽酶的生理机制，增加缬沙坦从而阻断对AngⅡ的激活效应，抑制其收缩血管的作用，从而单独发挥其舒张血管的作用，这种双重机制更好地发挥抗心力衰竭作用。

1.2 沙库巴曲缬沙坦在非HFrEF 中的应用

自ARNI 在中国上市以来，以全新的抗心力衰竭作用机制代替ACEI/ARB 成为新的“金三角”中的一员用来治疗HFrEF。在PARADIGM-HF 试验中已证明沙库巴曲缬沙坦能降低HFrEF 患者心血管死亡风险和心力衰竭再住院率[7]。然而在真实世界中，心力衰竭的发生发展过程中左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF） 并不是固定不变的，而且非HFrEF 的人数占心力衰竭总人群的一半以上，所以ARNI 不仅能治疗HFrEF，其独特的药理机制带来的疗效可能扩大到非HFrEF，进而降低非HFrEF 患者的心血管死亡风险和心力衰竭住院率。

PARAGON-HF 试验纳入LVEF>45%的心力衰竭患者，结果显示沙库巴曲缬沙坦虽然没能降低这类心力衰竭患者心血管病死亡的风险，但降低了心力衰竭再住院率[8]。其中心血管病死亡的风险未能降低的原因有两点，首先可能与心力衰竭不同类型LVEF 的病理生理有关，其中HFrEF 主要与心脏牵拉和心脏舒张有关，而HFpEF 主要与炎症刺激有关，HFmrEF 可能是在心肌牵拉重构、心肌坏死、炎症刺激等的综合作用下，出现了心脏收缩、舒张功能异常[9]，因此LVEF的变化间接影响沙库巴曲缬沙坦降低心力衰竭患者心血管死亡风险的能力。其次PARAGON-HF 试验中心力衰竭患者的N 末端B 型利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平明显低于PARADIGM-HF 试验，而NT-proBNP 水平与心力衰竭预后成正相关，因此NT-proBNP 水平的降低更能反映心血管死亡的风险。为了进一步分析沙库巴曲缬沙坦在整个LVEF 的疗效，一项研究将PARADIGMHF 和PARAGON-HF 试验中心力衰竭患者数据进行合并，将LVEF 拆分成多个小组，结果发现沙库巴曲缬沙坦在LVEF 低于正常范围也能够获益，这为沙库巴曲缬沙坦治疗非HFrEF 的提供重要依据[10]。2020年进行一项人群更大的回顾性研究，结果强化了沙库巴曲缬沙坦在整个LVEF 范围内降低不良心血管风险的能力，且在LVEF 高达60%的情况下依旧有效，该结果进一步拓展了PARAGON-HF 试验的结论，为非HFrEF 使用沙库巴曲缬沙坦提供了更多的证据[11]。在不论心力衰竭患者LVEF 的前提下，提示了沙库巴曲缬沙坦治疗各类型心力衰竭的可能性，尤其是在非HFrEF 患者开辟了新天地。

2 沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭合并他疾病的临床应用

2.1 心力衰竭合并高血压

高血压是世界范围内心血管疾病死亡和发病的主要原因，我国心力衰竭患者中约有50.9%合并高血压，是目前心力衰竭主要的合并症[12]。亚洲的高血压患者通常对盐敏感，血压随着年龄的增长而增加，夜间较高，收缩期占优势，这些因素使高血压难以有效控制，长期高血压状态加重心脏负荷，导致左室肥厚，引发心脏泵衰竭，加重心力衰竭恶化[13]。同时顽固性高血压的存在表明，高血压的发病机制并不能完全被现有的各种药物所拮抗，因此更增加了传统药物治疗治疗心力衰竭合并高血压的难度。而ARNI 的双重抑制机制给心力衰竭合并高血压患者带来了希望。Wang 等[14]研究在诊断盐敏感性高血压的患者中分别给予沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦，记录首次给药后6、24 h 累积钠排泄量和利尿的差异，结果发现沙库巴曲缬沙坦对比缬沙坦在给药后6、24 h 的钠排泄量明显增加（P<0.001），在给药后6 h 的尿量也有增加（P<0.001），提示沙库巴曲缬沙坦能增加短期排钠和利尿作用，达到盐敏感性高血压患者降压的效果。另外在研究的第28 天发现沙库巴曲缬沙坦相比于缬沙坦显著降低了NT-proBNP，而NT-proBNP 的水平反映了左心室室内压力。因此在高血压合并心力衰竭患者中，沙库巴曲缬沙坦可以通过排钠和利尿降低左心室室内压力，进而减轻心脏负荷，在治疗盐敏感性高血压的同时改善心力衰竭。Supasyndh 等[15]研究表明沙库巴曲缬沙坦对收缩期高血压的患者降压效果明显。因此沙库巴曲缬沙坦利尿和降低心脏负荷的协同作用成为沙库巴曲缬沙坦新的一种治疗优势，为治疗各种类型高血压合并心力衰竭患者提供了可能。研究人员在PARAGON-HF 试验中分析沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦对731 例难治性高血压心力衰竭人群的降压效果，结果在第4 周和第16 周沙库巴曲缬沙坦降压差异达到最大，而且两组第16 周达到控制收缩压的顽固性高血压患者比例为47.9%和34.3%[16]，提示沙库巴曲缬沙坦在难治性高血压的心力衰竭人群中降压效果优于缬沙坦，而且沙库巴曲缬沙坦的降压作用呈剂量依赖型[17]。因此沙库巴曲缬沙坦可以代替ACEI/ARB 用于HFpEF 的高血压患者，而且《国际高血压学会2020 国际高血压实践指南》[18]提出，可以使用ARNI 替代RAAS 阻滞剂用于HFrEF 合并高血压患者的治疗，使沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的范围进一步拓宽。

2.2 心力衰竭合并糖尿病

糖尿病是心力衰竭发展过程中确切的独立危险因素之一，心力衰竭办法糖尿病患者较无糖尿病患者预后更差，而心力衰竭的发展又会加重胰岛素抵抗，导致胰腺功能衰退。有研究表明当心力衰竭合并糖尿病患者的糖化血红蛋白超过5.5%时，每增加1%，患者发生心力衰竭风险增加39%[19]。因此可以通过控制血糖、 降低糖化血红蛋白而改善心力衰竭患者预后。Vermes 等[20]研究显示ACEI 能够降低糖尿病患者的死亡率和心力衰竭住院风险，但是ACEI 对比ARNI改善葡萄糖代谢的作用是有限的。ACEI 是通过抑制RAS 改善体内糖代谢，而ARNI 不仅抑制RAS，还通过其中的沙库巴曲抑制脑啡肽酶分解多种血管活性肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胰岛素B 链等削弱胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性[21]，这种特别的代谢特性为治疗心力衰竭合并糖尿病患者带来可能。而且研究发现糖尿病合并心血管疾病相比于无心血管疾病的受试者有着较高的血浆脑啡肽酶浓度和胰岛素抵抗[22]，因此这更强化了沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭合并糖尿病的能力。研究人员对PARADIGMHF 试验中3778 名糖尿病合并HFrEF 患者的事后分析发现，沙库巴曲缬沙坦组的糖化血红蛋白下降幅度大于依那普利组；此外，服用沙库巴曲缬沙坦的受试者中需要重新使用胰岛素治疗来控制血糖的人数较缬沙坦组减少29%[23]。这些数据表明，沙库巴曲缬沙坦可以加强对心力衰竭合并糖尿病患者的血糖控制，纠正体内代谢紊乱。因此沙库巴曲缬沙坦的独特的机制使该药不仅能减少心力衰竭事件发生，更是在心力衰竭合并的危险因素发挥作用，延缓心力衰竭合并糖尿病进展。而这种影响血糖代谢的机制可能与沙库巴曲缬沙坦改善外周胰岛素敏感性，增加了糖尿病患者腹部皮下脂肪组织的脂肪动员有关[24]。有研究显示沙库巴曲缬沙坦对高血糖环境下的血管、神经也有作用，沙库巴曲缬沙坦能降低小鼠的血管组织的氧化应激，增加血管的反应性，改善感觉和运动神经的传导[25]。提示沙库巴曲缬沙坦对糖尿病周围神经病变有更好的预防、保护作用，但此结果要适用于临床中需要进一步研究。总的来说，沙库巴曲缬沙坦通过控制血糖、降低胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性甚至改善血管反应性等机制延缓糖尿病的发展，进而降低糖尿病患者心力衰竭的发病率。

2.3 心力衰竭合并肾脏疾病

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是心力衰竭患者的常见并存疾病，两种疾病相互影响。根据中国心力衰竭中心注册数据，截至2018年8月中国慢性心力衰竭患者中约11.1%合并慢性肾脏病[26]。目前，慢性心力衰竭合并肾功能不全的主要治疗方法是阻断RAS，这是基于大量研究ACEI/ARB 的结果[27-28]。而沙库巴曲缬沙坦具有血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制的互补作用，在对抗RAS 和交感系统的同时，还能减少过度抵抗RAS 时增加AngⅡ的潜在不良影响。最早的SUBTRUT 试验中发现脑啡肽酶抑制剂奥帕曲拉相比于依那普利能减少肾功能损害的不良事件发生，却严重增加血管性水肿的风险[29]。沙库巴曲和缬沙坦的互补作用有效降低了血管性水肿的风险，因此研究人员扩大沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭患者肾功能影响的研究。在HFrEF 患者PARADIM-HF 试验中服用沙库巴曲缬沙坦相比于缬沙坦每年估算的肾小球过滤率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降幅度小（P<0.001），HFrEF 患者中又有30%合并CKD，这两亚组沙库巴曲缬沙坦组eGFR 下降幅度也小于缬沙坦组。在HFpEF 患者PARAGON-HF 试验中观察到沙库巴曲缬沙坦的肾脏益处也优于缬沙坦，其中沙库巴曲缬沙坦组eGFR 值较基线下降50%的发生率降低一半，并且不同亚组间延缓eGFR 下降速度是一致的。综合这两项试验表明，无论是HFrEF 还是HFpEF 在合并CKD 时都能起到延缓肾功能恶化的作用，暗示心功能和肾功能的改善是相辅相成的，沙库巴曲缬沙坦对心脏和肾脏多重作用使心力衰竭合并肾脏疾病形成了良性循环。为了进一步研究沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭合并CKD 的影响。一项英国HARP-Ⅲ试验中纳入了414 例心力衰竭合并慢性肾脏病患者，比较服用沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦对eGFR 的影响，结果在12 个月时两组eGFR 之间没有显著差异[30]，原因可能是研究纳入了不同的CKD 病因的心力衰竭患者，且入组样本量小、随访持续时间短，可能不足以观察到两组患者肾功能下降的显著差异。有研究显示，ARNI 保护肾脏的机制是通过优先肾小球前小动脉血管，肾小球后小动脉相对收缩，肾小球前阻力的降低和肾小球后阻力的增加有助于毛细血管静水压的增加，因此尽管肾灌注压降低，但滤过分数和肾小球滤过率在增加[31]。总体而言，无论心力衰竭的LVEF 水平高低，在合并慢性肾脏病时，沙库巴曲缬沙坦优于传统的心力衰竭治疗药物，可起到保护肾脏、延缓肾功能恶化的作用，但使用该药物过程中还应进行血压及肾功能的及时监测。

3 总结

尽管减弱神经激素过度激活药物在临床得到广泛使用，心力衰竭患者的管理有了显著的改善，但再住院率和死亡率仍然很高。沙库巴曲缬沙坦作为创新的神经内分泌抑制药物不仅降低HFrEF 患者的病死率和再住院率，更多研究证明在非HFrEF 患者中也能获益。虽然不同类型心力衰竭的病理生理弱化沙库巴曲缬沙坦治疗非HFrEF 患者降低心血管死亡及心力衰竭再住院率能力，但研究中沙库巴曲缬沙坦在非HFrEF 患者的NT-proBNP 水平降低更能真实反映预后，提高心力衰竭患者的生活质量。在心力衰竭的发生发展过程中，高血压、糖尿病、肾脏疾病都是心血管疾病的危险因素，与心力衰竭预后明确相关。沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶降解血管活性肽、 阻断RAS 和交感系统，发挥降压、控制血糖、延缓肾功能恶化的作用，这些多元的机制给沙库巴曲缬沙坦带来更广阔的发挥空间。在治疗心力衰竭合并这类疾病时，沙库巴曲缬沙坦的尽早应用为干预危险因素缓解心力衰竭的进程提供了新思路。