免疫增强剂在养猪业中的应用

2022-12-06蒋海生张晓云穆立涛

现代畜牧兽医 2022年3期

蒋海生，张晓云*，穆立涛

（1.河北征宇制药有限公司，河北石家庄 051430；2.河北省兽用免疫增强剂产业技术研究院，河北石家庄 051430；3.河北省动物专用免疫增强技术创新中心，河北石家庄 051430；4.河北省遵化市农业农村局，河北唐山 064200）

免疫增强剂是一类具有增强机体免疫功能的药物，临床上主要应用于增强机体免疫功能、抗肿瘤、抗感染、纠正免疫缺陷等。免疫增强剂具体的作用方式包括：激活一个或多个免疫活性细胞，增强机体的特异性和非特异性免疫功能，并将低免疫功能恢复正常。发挥佐剂作用，免疫增强剂同抗原一起或独立给予可起到增强对抗原的免疫应答能力（提高疫苗免疫抗体水平、延长抗原在体内作用时间、降低抗体离散度等）或改变免疫应答类型的作用，增强组合抗原的免疫原性，加诱导速免疫反应，替代体内缺乏的免疫活性成分，产生免疫替代效应，对机体免疫功能产生双向调节，使过高或过低的免疫功能趋于正常。本文介绍了目前能够较好地提高猪的免疫力或具有发展潜力的免疫增强剂，为养猪业的绿色健康发展提供参考。

1 微量元素

硒、锌、铜、铁等微量元素是猪生长繁殖必需的营养物质，直接参与细胞和体液免疫，影响机体特异性、非特异性免疫功能，在维持猪的中枢和外周免疫器官的结构和功能、减少疾病发生、促进健康成长等方面发挥重要作用[1]。

1.1 硒

硒是动物体必需的微量元素，参与动物体的大部分代谢反应，与动物体的免疫功能密切相关[2]。Falk等[3]研究表明，喂养有机硒可提高生长猪的抗氧化应激能力，降低干扰素-γ（IFN-γ）和环氧化酶-2（COX-2）的表达水平。Chen等[4]研究表明，喂食硒的母猪初乳中免疫球蛋白M（IgM）水平较高，1日龄仔猪血浆免疫球蛋白A（IgA）水平较高，21日龄血浆IgA和免疫球蛋白G（IgG）水平较高。

1.2 锌

锌是一种具有各种酶作用的必需微量元素，能够提高机体免疫力，改善身体结构组成，有助于猪胃肠道的发育，预防腹泻，进而影响生长[5]。锌是调节免疫系统的功能性营养素，缺锌会影响免疫系统的发育[6]。锌耗竭将导致各类免疫细胞的功能受损，也会导致免疫器官（胸腺）退化，对未成熟的T细胞分化至关重要[7-8]。胸腺退化即胸腺质量降低，通常与年龄有关；胸腺过早退化可导致机体免疫监测降低，降低免疫功能，增加患病可能性[9]。

免疫系统对锌的反应取决于锌浓度，锌可对免疫功能产生积极和消极的双面影响。补充适当的锌可重建免疫功能，而高剂量的锌可引起对免疫系统的负面影响。当锌过量时，T和B细胞功能受到抑制，Treg细胞超负荷，巨噬细胞被激活；浓度为100 mmol/L时，锌抑制自然杀伤细胞杀伤和T细胞功能，单核细胞被激活；浓度为500 mmol/L时，锌唤起中性粒细胞的直接趋化激活。当人类和动物补充锌以提高生产性能和免疫力时，过少和过量间的平衡会导致不同的效果，应根据物种、年龄和健康状况而变化，严格把控动物体内锌的含量[10-13]。

饲料中的天然锌含量不足。锌通常以无机形式添加，如ZnO或ZnSO4[14]。ZnO形式的反应性和生物利用率低，ZnSO4形式的反应性强，能够快速与离子反应形成自由基，加速饲料中脂肪酸、维生素和其他营养物质的分解[15]。Heugten等[16]研究显示，有机锌能够提明显提高仔猪的生长性能和免疫性能。Sun等[17]报道，当提供400～600 mg/kg的纳米ZnO时，断奶仔猪血清IgM和IgG水平增加，表明预防致病病毒和微生物的免疫功能得到改善。

1.3 铜

铜在维持猪免疫功能中起重要作用，摄入不足或摄入过量均可降低猪的免疫细胞数量，损害其免疫功能[18]。

试验发现，铜的促生长作用与其抗菌作用有关，高铜的促生长作用也与其抗菌作用有关[19-20]。采用不同剂量的载铜纳米壳聚糖（CNP-Cu）喂养断奶仔猪，可在不同程度上增加仔猪血清中的免疫球蛋白水平，明显增加了仔猪血清中的补体C3水平，其中饲喂100 mg/kg CNP-Cu的仔猪血清溶菌酶水平最高[21]。

1.4 铁

铁是动物机体内必不可少的一种微量金属元素。在养猪业的生产过程中，哺乳仔猪极易缺铁，导致出现贫血症状，进而减慢生长速度，降低对疾病的抵抗力，严重可能导致死亡。有研究表明，母猪日粮中添加甘氨酸亚铁能够有效提高仔猪的生长性能以及仔猪血清IgG含量，改善仔猪免疫性能[22]。

2 维生素

维生素A在肠道免疫和上皮完整性中起到非常重要的作用，如促进肠道黏膜与共生细菌的健康定植[23]。视黄酸（RA）形式的维生素A是免疫功能的重要调节剂，特别是应用于体液免疫防御病毒和胃肠道感染以及维持对无害抗原的免疫耐受性[24]。B族维生素是细胞免疫和调节T细胞反应所必需的微量营养元素。

维生素C是体内水溶性环境中最重要的抗氧化剂之一，在保护免疫细胞免受氧化损伤方面起到重要作用。维生素C也被证明可促进T和B淋巴细胞的增殖、分化和成熟[25-27]。维生素C还参与氧化还原细胞信号传导，是一种在免疫反应中起重要作用的调节模式[28]。

维生素D在生理浓度下，对先天免疫的总体作用具有刺激性，包括单核细胞增殖以及巨噬细胞的趋化和吞噬活性[29]。在细胞水平上，维生素D将CD4分化调节为亚群，利于Treg和Th2（体液免疫和靶向细胞外病原体），限制Th1和Th17，抑制DC与前体的成熟分化，可能有助于减轻T细胞驱动的自身免疫[30]。

维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，可保护细胞膜中的多不饱和脂肪酸免受氧化，调节活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生，并调节信号转导。维生素E在正常和疾病条件下对动物均具有免疫调节作用[31]。免疫细胞含有极高浓度的维生素E，以防止与高代谢活性和高多不饱和脂肪酸（PUFA）含量相关的氧化损伤。

3 益生菌类

益生菌具有维持肠道菌群稳态、抑制病原菌定植、改善肠道黏膜结构、促进营养物质消化吸收、增强机体免疫功能和预防动物患病等功效。动物体内有益的细菌或真菌主要包括酵母菌、益生芽孢菌、丁酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌、放线菌等[32]。

益生菌对改善动物肠黏膜屏障和机体免疫功能具有积极的作用。生长猪饲料中添加0.3%中草药益生菌制剂，能够促进营养物质转化，提高动物免疫因子含量，调节动物健康情况[33]。益生菌可通过促进肠道内T细胞的增殖和血清中免疫因子的水平保护动物健康，如啤酒酵母可显著提高仔猪的血清IgA、IL-2、IL-6水平和CD4+/CD8+水平，促进T淋巴细胞增殖，改善断奶仔猪的免疫功能[34]。发酵乳杆菌I5007可增强T细胞分化并诱导回肠细胞因子表达，表明该益生菌菌株可调节仔猪的免疫功能[35]。

4 胸腺肽

胸腺肽（thymosin，TM）是一类由胸腺分泌的具有免疫活性的多肽物质，能够不断刺激T淋巴细胞的分化、发育和成熟，增强自然杀伤细胞（NK）功能和细胞因子的产生，加强B淋巴细胞的抗体反应，调节机体的免疫功能，发挥非特异性免疫增强作用。干扰素与胸腺肽具有协调和互补的作用，联合应用优于单独使用，具有更强的抗病毒功效。谢明权等[36]研究表明，不同浓度的TM刺激对猪外周血单核细胞（PBMC）具有明显刺激作用，且与浓度存在依赖关系。苏建青等[37]研究表明，安疫肽（含胸腺肽、转移因子和氨基酸等）能够提高断奶仔猪的生长性能和免疫功能，进而增强仔猪抗病力。

5 β-葡聚糖

β-葡聚糖是天然存在于真菌、酵母、细菌、谷物、藻类等的细胞壁中的多糖，具有免疫调节特性，是一种存在于自然界中的天然免疫增强剂[38]。β-葡聚糖作为补充饲料时，能够改善断奶前仔猪的肠道微生物群和免疫系统[39]。

李军等[40]研究表明，在断奶仔猪日粮中添加50 mg/kg酵母葡聚糖可以改善仔猪的体液免疫功能，调节细胞免疫功能，影响仔猪的生长。金淑英等[41]选取28日龄杜长大断奶仔猪，研究酵母多糖对断奶仔猪抗病促生长作用的影响；结果发现，饲料中添加1%酵母多糖颗粒料的仔猪日增重提高6.06%，料重比提高4.76%，腹泻率降低50%。

6 中草药及提取物

6.1 多糖类

多糖是草本植物的主要活性成分。多糖的生物合成部分受基因控制，但主要受营养可用性的影响，并受到各种环境因素的影响。近几十年，从不同种类的中草药中分离出的多糖因其重要的生物学活性受到广泛关注，如抗肿瘤、抗氧化、抗糖尿病、辐射防护、抗病毒、降血脂和免疫调节活性等[42]。

刘学彬等[43]研究发现，高免多糖能够提高母猪的免疫水平，提高猪瘟抗体效价、血清IFN-γ和IL-2水平，增加母猪所产仔猪的平均断奶头数，提高断奶成活率和断奶均重，还能够减少仔猪腹泻的发生。上述结果表明，在母猪饮水及日粮中添加高免多糖能提高母猪的生产性能和免疫功能，可间接改善哺乳仔猪的生长性能和健康状况。赵伟鑫等[44]在断奶仔猪日粮中分别添加0、0.01%、0.05%、0.10%、0.20%的山药多糖，结果显示，0.10%山药多糖组血清IL-2、IL-6、IFN-γ、IgA、IgG、IgM的水平和小肠绒毛高度、绒毛高度/隐窝深度以及小肠淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶的活性均显著升高。

陈丽玲等[45]试验发现，复合中药多糖（白术、茯苓）能够促进空肠黏膜ZO-1、Claudin-1和Occludin mRNA的表达，进而改善断奶仔猪小肠免疫屏障功能。有研究表明，在日粮中添加0.1%的茯苓多糖可提高断奶仔猪的生长性能和免疫力[46]。金娜等[47]研究发现，日粮中添加枸杞多糖可提高育肥猪肠道中微生物的多样性，维持肠道微生物菌群平衡，促进肠道健康，提高机体的免疫力。Fan等[48]研究表明，刺五加多糖能够改善免疫应激仔猪的黏膜炎症损伤和腹泻。有研究表明，牛膝多糖（ABPS）、黄芪多糖（APS）、白术多糖（AMP）对断奶仔猪具有促生长效应和提高免疫力效应，可降低猪腹泻率，促进免疫器官发育，提高免疫球蛋白含量和补体含量；此外，3种多糖还通过上调IL-1β、IL-2、L-6、TNF-α、IFN基因表达，促进了细胞因子分泌，提高了淋巴细胞转化率，可发挥免疫调控作用[49]。研究表明，黄芪多糖、人参多糖可提高断奶仔猪的生长性能，改善仔猪的免疫功能，缓解体内过多的免疫应激[50]。

6.2 黄酮类

黄酮类化合物是传统中药的主要活性成分之一，具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫调节、抗应激、抗炎和抗肿瘤等[51-52]。

在基础日粮中添加某些中药类黄酮可显著提高仔猪日增重，提高饲料效率，加速生长和肌肉发育，促进仔猪生长，提高免疫力[53]。刘杰等[54]研究发现，在妊娠后期和哺乳期母猪日粮中添加大豆黄酮有助于增强母猪的免疫功能，提高乳中免疫活性物质浓度。在日粮中添加柑橘黄酮可改善断奶仔猪的生长性能，降低断奶仔猪的腹泻率，维持肠道健康，提高免疫力和抗氧化能力，改善肠道屏障功能，增加结肠微生物群的多样性和相对丰度，调节肠道微生物结构，有望成为抗生素的替代品[55]。Smith等[56]研究发现，在日粮中添加大豆异黄酮（ISF）可提高猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）感染猪的免疫反应，降低PRRSV感染猪的病死率。

6.3 挥发油类

植物挥发油也称为精油、香油或芳香油，是一种天然的抗氧化剂。植物挥发油具有抗菌、抗炎、调节免疫、促进生长等药理作用，可改善动物适口性[57]。

在妊娠后期、哺乳期母猪日粮中添加植物精油能够改善母猪繁殖性能和哺乳仔猪的生长性能，调节母猪血清氧化还原平衡，提高免疫相关因子，改善母乳成分，增强初乳免疫，调节肠道菌群结构，且以200 mg/kg植物精油作用效果更佳[58]。孙代鹏等[59]研究表明，日粮添加植物精油可显著改善断奶仔猪的生长性能和免疫功能。马明等[60]研究显示，植物精油合剂可提高紫云花猪仔猪抗病性能，改善紫云花猪仔猪的营养情况和免疫状态，增强紫云花猪仔猪的免疫功能。有研究表明，妊娠末期在母猪日粮中添加挥发性植物油可有效提高哺乳母猪的免疫力，改善母乳质量[61]。在断奶仔猪的日粮中添加植物精油可显著改善仔猪生长性能，提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）的活性和IgG的水平，降低腹泻率，提高饲料转化率[62-63]。常娟等[64]研究表明，在仔猪日粮中添加茴香精油可提高仔猪的平均日增重，降低料重比，提高干物质和粗脂肪的表观消化率，改善仔猪肠道健康。