抑郁与肿瘤免疫微环境的研究进展

崔静，游雪梅

(广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科 广西区域性高发肿瘤早期防治研究重点实验室，南宁 530021)

据世界最新肿瘤研究统计，全球肿瘤的发病率和死亡率正在迅速增长，其中，我国的肿瘤发病率和死亡率居全球第一[1]。自2010年以来，肿瘤已成为我国首位死亡原因[2]，标准化5年生存率远低于发达国家[3]。此前已有学者预测，在2022年我国癌症新发病例数将是美国的约2倍，死亡病例数约是美国的5倍[4]。肿瘤患者在经济负担及病情进展的多重压力下，易产生抑郁情绪。近年来对抑郁的研究理论认为，免疫系统可以导致身体炎症，改变人的抑郁情绪[5]，而抑郁情绪产生后，又可能通过影响肿瘤患者的神经-免疫-内分泌系统使免疫功能紊乱，炎症反应激活加剧。肿瘤免疫微环境是机体发挥抗肿瘤的重要内环境基础，抑郁导致其免疫功能下降，直接或间接地对肿瘤的生长进行调控，使得病情治疗效果不佳，加重患者精神心理负担，形成恶性循环，对患者的生活质量及预后造成不良影响[6]。

当前，关于抑郁与肿瘤免疫微环境之间的研究逐渐得到重视。现有研究认为，抑郁或可通过减少或降低肿瘤免疫调节过程中重要的免疫细胞及炎症细胞因子活性来减弱机体抗肿瘤免疫[7]；也有学者对抑郁影响肿瘤免疫相关通路进行报道[8-9]，但关于抑郁调节肿瘤免疫微环境，进而影响患者的疾病进展及预后的机制尚未明确，因此有必要开展抑郁与肿瘤免疫微环境的深入研究。现就抑郁对肿瘤免疫微环境调节的研究进展予以综述，以为未来更深入研究提供参考依据。

1 肿瘤免疫微环境

肿瘤微环境主要由浸润免疫细胞、神经内分泌细胞、血管和细胞外基质、淋巴管网络等组成，具有低氧、酸性以及高压的应激特点，是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境基础。然而，随着肿瘤细胞的增殖，肿瘤微环境也发生动态改变，产生促进肿瘤恶化，增加肿瘤侵袭力，规避宿主免疫以及对抗治疗反应的作用[10]。其中，肿瘤微环境中的浸润免疫细胞及其所产生的细胞因子是肿瘤免疫微环境的主要构成成分，包括肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)和T、B淋巴细胞等。

目前，肿瘤免疫和免疫治疗已成为肿瘤研究的前沿，并被公认为是抗肿瘤的重要途径。近年发现的免疫检查点是肿瘤细胞逃避免疫系统的一种机制，其目的是抑制免疫活动和防止自身免疫，肿瘤细胞中有许多免疫检查点蛋白的表达。其中，程序性细胞死亡配体(programmed cell death-ligand，PD-L)1/程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1，PD-1)是众所周知的可以极大影响肿瘤发展和癌症治疗的免疫检查点，PD-L1/PD-1通路的阻断作为靶点被认为是肿瘤治疗的有前景的方式之一[11]。肿瘤细胞和免疫细胞的表观遗传改变可能导致肿瘤微环境中的免疫功能障碍，这些改变导致驱动细胞周期和细胞功能的转录程序变化。转录程序过程中酶的激活可介导基因表达变化，调控肿瘤免疫原性以及免疫谱系的分化、生存和激活状态。临床前研究发现，zeste基因增强子同源物2抑制剂具有逆转肿瘤表观遗传免疫抑制的潜力，并可与免疫检查点疗法相结合，阻断相应通路，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸[12]。目前，存在于肿瘤微环境中的各种免疫检查点、酶以及生物标志物的发现及联合治疗方法的提出，在很大程度上有助于研究者更好地了解肿瘤免疫微环境。免疫微环境中的各种免疫细胞参与肿瘤免疫全过程，随着现代医学研究的进步，肿瘤免疫过程中更多的肿瘤标志物及肿瘤抑制剂等被发现，检验肿瘤标志物水平有利于肿瘤的发现。当出现肿瘤后，机体各级免疫屏障即进行肿瘤清除、对抗，阻断肿瘤免疫结合位点，进而阻断其免疫逃逸过程，而这一过程需要肿瘤免疫微环境的支持及参与，表明肿瘤免疫微环境参与机体的免疫调节[13]，其发挥免疫调节主要包括免疫清除、免疫对抗、免疫逃逸3个阶段[14]。

2 抑郁与肿瘤免疫微环境的关系

肿瘤免疫微环境是一个动态环境，受到病理生理及心理因素的影响。肿瘤免疫系统可使机体炎症反应加剧[15]，而炎症会导致小胶质细胞吞噬能力失调，使得谷氨酸神经元对压力的长期适应不良，从而促进抑郁症状的发展[16]。然而，抑郁情绪又可通过增加肿瘤周围环境中促炎性细胞因子水平，使外周血炎症生物标志物增加，高循环炎症标志物进入人脑，影响血清素的分泌，进一步促进负性情绪的产生及炎症细胞因子释放[17-18]。赵凤娟等[19]的研究表明，抑郁可能介导血清中C反应蛋白水平升高，C反应蛋白是在炎症反应中合成的一种急性反应蛋白，与机体的炎症反应有关。综上可知，抑郁或可促进机体炎症细胞因子释放，改变影响免疫清除、免疫对抗、免疫逃逸阶段的主要免疫细胞及因子以扰乱免疫微环境稳态，抑制机体免疫清除及免疫对抗功能，促进癌细胞免疫逃逸，正反馈调控肿瘤的生长、侵袭及转移，进而影响疾病的进程和死亡率[20]。见图1。

2.1抑郁与免疫清除 免疫清除是指肿瘤免疫微环境识别肿瘤细胞，并通过多种途径杀伤肿瘤细胞的过程。参与这一过程的主要有固有免疫系统中的NK细胞、巨噬细胞，适应性免疫系统中的T细胞、B细胞以及γ干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素-12(interleukin-12，IL-12)等[21-22]。NK细胞是先天免疫反应中的淋巴细胞，其特征是在破坏肿瘤细胞中发挥作用，它的激活依赖于不同受体介导的激活和抑制信号之间的平衡，是早期免疫反应的关键组成部分。在免疫清除中，一方面，NK细胞可控制病原体早期感染，并监视肿瘤进程，对肿瘤细胞发挥直接杀伤作用；另一方面，NK细胞除了具有细胞毒性外，还能迅速产生炎症细胞因子，如IFN-γ。IFN-γ最初是在细胞抵抗病毒感染的研究中发现，是IFN家族的一个独特成员，不仅在协调固有免疫和适应性免疫反应对抗病毒、细菌和肿瘤中发挥关键作用，还在促进病理炎症过程中发挥关键作用[23]。此外在免疫清除中，NK细胞还可分泌IFN-γ等细胞因子诱导巨噬细胞活化[24]，并刺激CD4+T细胞产生IL-12等化学物质，这些活化物质又可趋化更多免疫细胞到达肿瘤组织，从而发挥间接抗肿瘤作用[25]。

Su等[26]研究表明，抑郁可降低细胞免疫反应，与无抑郁肿瘤患者相比，伴有抑郁的卵巢癌患者NK细胞比例下降，IFN-γ分泌减少，巨噬细胞活化率降低，直接杀伤作用减弱。同时，缺少相关刺激的CD4+T细胞活性及功能降低，产生的IL-12减少，使得适应性免疫系统功能受抑制，募集到肿瘤组织的免疫细胞减少，从而使间接杀伤作用也随之减弱。此外，Leighton等[27]的一项荟萃研究表明，抑郁患者血液中CC趋化因子配体2水平降低，而浸润肿瘤组织的肿瘤相关巨噬细胞可在CC趋化因子配体2的募集下分化为成熟巨噬细胞发挥免疫杀伤作用，抑郁患者的血液CC趋化因子配体2水平降低则会使成熟巨噬细胞数量减少，免疫杀伤作用减弱。表明抑郁可降低NK细胞水平，抑制成熟巨噬细胞分化并降低其活化率，从而减弱免疫微环境对肿瘤的直接杀伤和间接杀伤作用，因此，肿瘤免疫微环境的免疫清除功能被削弱。

2.2抑郁与免疫对抗 免疫清除并不能完全杀死肿瘤细胞，因此在肿瘤免疫过程中，免疫对抗也极其重要。在免疫对抗阶段，以T、B淋巴细胞为主的免疫细胞对免疫原性强的肿瘤细胞进行选择性杀伤，存活下来的肿瘤细胞发生DNA变异修复，催生出弱免疫原性新肿瘤克隆，新肿瘤克隆对肿瘤微环境免疫耐受性更强[28]。赵凌云等[8]研究表明，与无焦虑、抑郁状态患者相比，存在焦虑、抑郁状态的原发性肝癌患者IgM、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明显降低，CD8+水平升高，患者的体液免疫及细胞免疫均受到明显抑制。而罗敷[23]通过对胃癌患者进行心理健康教育发现，其不仅缓解了患者的焦虑、抑郁情绪，而且患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值均明显升高，这一结果支持抑郁影响体液免疫及细胞免疫的结论。

研究证明，M2型巨噬细胞具有促进肿瘤血管生成和修复，导致T、B淋巴细胞消融，使免疫因子及抗体产生减少的免疫负调控作用[29]。而有报道显示，肿瘤伴抑郁患者体内下丘脑-垂体-肾上腺轴被明显激活，可导致其肾上腺糖皮质激素水平显著升高，过量的糖皮质激素又可诱导肿瘤相关巨噬细胞分化为M2型巨噬细胞，降低正反馈免疫功能，诱导免疫负调控[30]。提示抑郁可抑制免疫对抗过程中以T、B淋巴细胞为主的免疫途径，使免疫对抗的动态平衡被打破。

2.3抑郁与免疫逃逸 免疫选择压力使肿瘤细胞不断演化，一些DNA变异的肿瘤细胞能够经过免疫清除和免疫对抗而适应性地存活下来，进入免疫逃逸阶段[31]。研究表明，机体炎症状态是免疫逃逸的重要机制[32]。PD-1/PD-L轴被证实是肿瘤免疫逃逸的关键[33]，PD-L在肿瘤细胞或肿瘤相关炎症细胞中的异常表达也会加速肿瘤细胞的免疫逃逸[34]。Zhao等[35]研究表明，抑郁通过糖皮质激素介导肿瘤浸润NK细胞中PD-1表达的上调从而促进肝细胞癌进展。Okita等[36]研究发现，与非抑郁患者相比，胃癌淋巴结转移且伴抑郁情绪患者血清中的免疫抑制炎症细胞因子IL-10水平显著升高，且约1/3的抑郁患者总是处于炎症状态[37]。炎性条件下PD-L可上调，当T细胞表面高表达PD-1受体时，通过PD-L与T细胞的结合，效应T细胞功能被阻断，T细胞的杀伤作用降低。有研究显示，抑郁情绪可促进外周血炎症生物标志物水平升高，从而进一步促进负性情绪的产生[38]及炎症细胞因子释放。提示抑郁可促进炎症细胞因子的释放，进而上调PD-L，抑制免疫微环境中的效应T细胞功能，促进免疫逃逸。

Treg细胞主要分泌炎症细胞因子(IL-10和转化生长因子-β)，表达细胞毒性T细胞相关抗原4，是肿瘤免疫微环境对抗肿瘤免疫应答过程中效应T细胞的有效抑制因子，并协助肿瘤细胞参与免疫逃逸[39]。曹隽等[40]研究表明，Treg细胞百分比与肝癌的TNM分期呈正相关，随着抑郁程度的加重，Treg细胞比例增加。研究发现，肝癌患者体内的Treg细胞明显增多[41]，分泌的炎症细胞因子总量也随之增多；Duggal等[42]研究发现，新发抑郁患者CD4 T细胞的IL-10产生量较无抑郁患者增多，证实抑郁能够通过改变微环境中炎症细胞因子水平，调节免疫细胞水平以及淋巴细胞亚群，维持患者体内的炎症反应，促进免疫逃逸。

2.4抑郁对肿瘤免疫微环境的其他影响 肿瘤免疫微环境主要由发挥免疫调节的浸润免疫细胞及因子构成，但是抑郁不仅影响免疫调节的各个阶段，还会导致微环境中的其他生长/神经营养因子、蛋白成分及通路发生改变。肿瘤的持续血管生成被列为肿瘤十大特征之一[43]，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成的关键因子，同时又属于免疫抑制因子。研究报道，VEGF基因决定因素与抑郁之间存在关系[9]；在合并抑郁情绪的肝癌患者中，热激蛋白家族中的热激蛋白90AA1/热激蛋白A8表达升高，刺激VEGF/VEGF受体2-磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B通路激活，进而刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，促进肝癌的转移和侵袭[44]。脑源性神经营养因子被认为是中枢神经系统功能和结构可塑性的指导性介质，影响树突棘，通过调节神经元分化影响5-羟色胺和多巴胺能神经传递，与脑胶质母细胞瘤发病机制有关[45]。关于肿瘤患者抑郁的研究指出，抑郁的病理生理与脑源性神经营养因子有关[46]，抑郁或可影响机体生长/神经营养因子等，进而促进肿瘤进展。

3 小 结

肿瘤的恶性进展始终是其治疗的一大难题，肿瘤的发生和转移与肿瘤微环境的结构和功能密切相关。近年来，肿瘤免疫微环境调节策略在肿瘤免疫治疗中引起了广泛关注，其抗肿瘤作用愈加明确，在免疫微环境发挥免疫调节的过程中抑郁的不良影响也逐渐阐明，抑郁可通过降低免疫微环境中对抗肿瘤的浸润免疫细胞比例并抑制其活性、促进炎症细胞因子产生[47]，维持肿瘤炎症状态及相关蛋白[48]、通路，进而抑制免疫清除、免疫对抗，促进免疫逃逸及肿瘤的侵袭、转移。重视心理因素的直接或间接影响，积极改善患者肿瘤相关抑郁情绪有利于减轻机体炎症状态，有望成为肿瘤免疫治疗有价值的补充。未来，关于抑郁影响肿瘤免疫检查点及基因突变的研究仍需进行更深入的探索。