尿道填充剂治疗女性压力性尿失禁的研究进展*

韩武岳，黄国涛，何 勇，左晓虎，赵芷晗，洪 莉

(武汉大学人民医院妇产科，武汉 430060)

尿失禁(urinary incontinence,UI)是女性常见疾病，约17%的非妊娠妇女患有尿失禁，其患病率随着年龄增长而增加，绝经后女性更为严重。尿失禁对女性的身体、心理和社会生活等方面产生负面影响，并可能限制患者的生活范围和活动空间。女性最常见的尿失禁类型是压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)。国际尿失禁协会将SUI定义为在体力活动、咳嗽或打喷嚏时，发生不自主排尿的一种疾病[1]。据报道，中国约有893万妇女患有SUI，SUI对个人和医疗系统造成巨大的经济负担[1-2]。因此，阐明SUI的治疗举措具有重要的社会价值和意义。

根据国内最新指南，手术治疗SUI的疗效较好，但是仅作为重度SUI患者的首选治疗方式，其余患者以非手术治疗为主[3]。近年来，许多文献报道了手术治疗后的不良反应，尤其是网片植入后出现的并发症引起了广泛关注，其中包括感染、慢性疼痛和糜烂等问题[4]。英国国家医疗服务体系(National Health Service,NHS)已叫停了苏格兰地区无张力尿道中段悬吊手术中网片的使用，并且推荐尿道填充剂作为治疗手段，但是在英国其他地区，网片仍在使用[5]。这证明，手术治疗仍需进一步改进，非手术治疗有较大的应用空间。尿道填充剂从20世纪初开始发展，用于临床已有50年以上的历史。本文主要讨论尿道填充剂应用于临床的治疗情况以及相关临床数据。

1 尿道填充剂的背景

尿道填充剂作为一种非手术治疗方式，便利性高，创伤性小，患者配合度高，并发症小，具有较为广阔的发展前景。SUI的发生机制主要涉及：盆底肌肉、筋膜及韧带松弛,尿道内括约肌功能障碍(intrinsic sphincteric deficiency,ISD),膀胱高活动性[6]。尿道填充剂的使用目的是人工形成一个能增加尿流阻力的尿道垫，即在尿道内或尿道周围注射一种能分别在黏膜下层或尿道周围凝固的药剂，增加尿道对尿流的阻力，从而改善尿失禁的情况。尿道填充剂对尿道括约肌障碍有着较好的治疗效果，其能改善泌尿道黏膜的接合情况，改善尿道的闭合，从而改善尿失禁的情况[7]。随着技术的发展和填充剂材料的更新，越来越多的人倾向于选择尿道填充剂作为治疗手段。

目前尿道填充剂虽然不是SUI的首选治疗方式，但较其他治疗方式有一定的优势。根据欧洲成人尿失禁协会指南(European Association of Urology,EAU)，SUI首选的治疗方式是保守治疗，即采用简单的临床干预、生活方式干预及行为和物理治疗等[1]。保守治疗失效时，首选手术治疗方式是尿道中段悬吊术，但手术治疗伴随许多并发症，包括：网片暴露,术中膀胱穿孔,网片侵蚀或穿透进入邻近器官(如膀胱、尿道、直肠),网片收缩导致的慢性盆腔痛、性交困难、感染、瘘管形成等[8]。而且，部分患者的身体情况并不适合手术治疗，需进行评估。如对于处于生育年龄或性生活活跃的年轻患者，应尽可能避免手术治疗。此外，高龄、患有糖尿病、身体质量指数、高腹压、肺动脉高压、高血压、阴道萎缩、感染等也是患者能否进行手术的重要评估因素[9]。还有一些患者因尿道中段悬吊术后出现并发症，必须移除网片。研究报道，59%的患者在网片移除术后再次出现了SUI[10]。在上述情况下，指南推荐使用尿道填充剂进行治疗，这证明该治疗方式在临床中具有重要的意义。

2 尿道填充剂的作用方式

尿道填充剂是一种改善尿道内括约肌功能障碍的治疗方式，可经两种途径进行应用：尿道途径和尿道周围注射。经尿道途径注射时，需膀胱镜引导尿道填充剂的注射针头，将药剂注入膀胱颈远端的黏膜下层，此种注射方式需高注入压力以克服药剂黏度引起的阻力。在尿道周围注射时，需超声辅助以确定注射位置，针头通过会阴插入，将药剂注入尿道周围，增加阻力，使尿道闭合[11]。这两种技术都可使填充材料在尿道壁内沉积，从而改善尿道黏膜的接合能力，增强尿道括约肌的能力，改善SUI的症状。

3 尿道填充剂的分类及介绍

现有的尿道填充剂大概分为七类，其中包括：戊二醛交联胶原(Contigent)，猪真皮植入物(Permacol)，硅胶粒(Macroplastique)，自体脂肪，热解碳(Durasphere)，羟基磷灰石钙(Cooptite)，水凝胶(Bulkamid)[12]。除硅胶粒(Macroplastique,MPQ)和水凝胶(Bulkamid)外，其余尿道填充剂的临床意义较小，临床数据较少，故本文不作主要阐述，主要对现有两种使用较多的尿道填充剂进行说明。

3.1 硅胶粒 MPQ是一种尿道填充剂，主要用于治疗因ISD导致的SUI。MPQ于1991年在欧洲上市，其由聚乙烯吡咯烷酮(一种吸收载体)和硅胶粒-聚二甲基硅氧烷珠组成，注入人体后，可通过三维超声(three-dimensional ultrasound，3DUS)对其进行检测[13]。

3.1.1 MPQ的疗效 一项对注入MPQ患者的1年随访结果显示，MPQ在患者尿道壁中的变化较小，其体积和位置与刚注入时相比，无明显差异[7]。一项三年的回顾性研究证明，注射MPQ后3年，患者的总体满意率保持在较高水平(68%)，其中38.6%的患者对该治疗非常满意[14]。经MPQ治疗后，可能出现并发症，但大多数并发症症状轻，时间短，一过性排尿困难(3.2%)、血尿(6%)、注射部位疼痛(1.6%)和尿路感染(2%)是注射后前3个月内发生的最常见的非严重不良事件，并且在这3年中没有发生严重不良事件[14]。在一项3年的随访研究中，85例患者经治疗后，MPQ没有出现显著变化，其中42例(49%)认为自己治愈(P=0.67)，40%的患者达到了客观治愈，并没有明显恶化(P=0.3)，而且有较低的并发症发生率[15]。这证明MPQ是一种较安全有效的注射剂，并且短期疗效较好。

与其他尿道填充剂对比，MPQ的疗效更好。一项比较MPQ和胶原蛋白的随机对照试验中，MPQ注射组的治愈率比胶原蛋白注射组增加了12%，差异有统计学意义，这证明MPQ的疗效比胶原蛋白更好[16]。

MPQ可用于尿道中段悬吊术治疗失效后的补充治疗。对网片移除术后患者进行队列研究，患者随访(46.4±1.5)个月，首次注射MPQ后的治疗成功率为46%。接受MPQ重复注射后，整个队列的治疗成功率为69%。大多数患者报告主观改善(83%)，并且尿垫使用频率减少(78%)。该实验表明，经重复注射后，患者的整体改善效果良好，证明MPQ治疗有效[17]。

3.1.2 MPQ的并发症 反复注射是MPQ治疗过程中最常出现的不良后果。患者需再次注射MPQ的中位时间是2年，其注射疗程的中位数为2次，注射的中等剂量为5mL，这表明反复性尿道填充剂的注射是一个较常见的现象，需在治疗时与患者进行更多的沟通[18]。MPQ引发的排异也有过相关报道，虽然数据量小，发生率低，但该材料的安全性方面仍需更多的临床数据进行验证和改进[19]。

有关MPQ注射后长期随访的结果和影响其疗效的文献较少，值得投入更多的精力进行长期分析。

3.2 水凝胶 水凝胶是一种均质的、稳定的亲水性聚合物凝胶，由2.5%的交联变性聚丙烯酰胺和97.5%的水组成，能促进尿道周围组织血管的生长和增殖，并具有抗降解、可吸收和无毒的特性，在临床广泛使用[20]。

3.2.1 水凝胶的疗效 研究报道，大部分患者对水凝胶的疗效满意，没有并发症发生，其中82%的患者在接受治疗3个月后，生活质量明显提高[21]。这证明水凝胶在治疗SUI方面有着较好的治疗效果。

有研究将尿道周围注射尿道填充剂与手术治疗(针状膀胱颈悬吊术、Burch阴道镜悬吊术和尿道中段悬吊术)进行比较，治疗成功的标准为：24h尿垫试验漏尿量<2.5g。手术组的成功率明显高于尿道填充剂注射组(72.2% vs 53.1%，P=0.01)[22]。手术治疗和水凝胶治疗的随机对照试验中，尿失禁的治愈率分别为95%和64%[23]。将手术与水凝胶治疗进行对比的研究数据较少，而且数据较老旧，需更新的临床数据进行研究。

手术后的补充治疗也是水凝胶治疗的一大优势。在一项对尿道中段悬吊术后再次发作的尿失禁的观察研究中，纳入了60例术后复发性SUI或混合性尿失禁患者，均接受了水凝胶治疗。治疗后1、6、12个月接受评估。以咳嗽试验阴性(仰卧位和站立位)和尿垫试验(<2g)为治愈的标准，改善率分别为93.3%、88.3%和83.6%，尿路感染率分别为5%、11.7%,和3.6%，尿潴留发生率分别为13.3%、8.3%和1.8%，其他不良事件发生概率为4%。证明水凝胶可用于治疗MUS失败后复发的SUI，具有良好的结果和较低的并发症发生率[19]。一些其他手术后引起的尿失禁，如原位新膀胱转流术后引起的SUI，也可通过填充剂的方式进行治疗，并且具有较好的疗效[24]。综上所述，尿道填充剂作为一种术后的补充治疗有着较好的疗效。

3.2.2 水凝胶的并发症 水凝胶治疗后可能发生一些并发症，但研究表明，水凝胶仍具有其优势。一项关于注射水凝胶后发生尿路感染的研究显示，患者经水凝胶治疗后，生存质量显著提高，可在7年内获得持久的疗效[25]。另一项研究表明，经水凝胶治疗后，8例患者发生尿潴留，但是纳入患者整体的治愈率为44.3%，并且结果表明，尿潴留的发生与临床操作相关，与水凝胶的状态并无显著关系[26]。综上所述，水凝胶是一种较为安全的尿道填充剂。

上述研究表明，水凝胶注射是一种有效和安全的一线治疗选择，但是其长期随访的数据仍较少，仍需长期随访，并且进行进一步分析。

4 结语

尿道填充剂对于SUI的治疗有着较好的效果，患者接受率很高，使用便捷而且创伤性小，尤其适合用于尿道中段悬吊术术后再次发生SUI患者。但是，许多临床研究并没有针对尿失禁的病因进行探究，而是在确诊了SUI的患者中进行筛选，很多患者可能已接受过手术治疗，对于患者进行手术治疗或者尿道填充剂治疗的选择，可能是经患者的情况评估或患者个人的意愿进行选择，而不是经过严格的随机对照方法研究。这些都对尿道填充剂针对不同病因的治疗的探索造成了一定程度的影响。一项大型的临床数据收集研究正在进行中，其目的在于收集足够的临床数据，旨在更好地帮助SUI患者选择治疗方式[27]。如这项研究能将多中心的数据进行汇总整理，可能对尿道填充剂的临床治疗具有更明确的指导意义。

在中国，SUI患者很少采用尿道填充剂治疗，临床数据缺失，相关病例报道也较少。许多国外的单中心、多中心随机对照研究和队列研究都对尿道填充剂的治疗做了具有指导意义的研究。但是，欧美国家女性的身材与亚洲女性有着较大的差异，对于我国女性SUI治疗的指导意义有限，这需更多的我国的临床研究数据作为支撑，才能推动我国女性SUI的治疗与发展。NICE已在部分地区取消网片治疗，积极寻求新的治疗模式可能成为SUI治疗的新的发展方向。