一例心衰患者使用头孢曲松导致严重肝功能异常的用药分析与药学监护

张青霞，董月鑫

0 引言

感染(尤其是上呼吸道和肺部感染)是心衰常见诱因之一[1]，而头孢曲松是成人社区获得性肺炎住院患者推荐的治疗药物[2]。头孢曲松属于第三代头孢菌素类抗菌药物，头孢菌素类药物导致肝功能异常并不常见，但是胃肠外给予头孢曲松导致胆汁淤积的发生率为3%～46%，胆汁淤积常不伴有血清酶及胆红素的升高[3]。头孢曲松是静脉用头孢类药物胆汁排泄率最大的药物，胆汁排泄率为200%～500%[4]，而慢性心衰患者可以导致肝脏充血[5]和肝淤血[6],可能会减慢头孢曲松的胆汁排泄，从而加重头孢曲松的肝脏不良反应。笔者参与了1例心衰患者因为合并肺部感染静脉使用头孢曲松引起药源性严重肝功能异常的识别、治疗及监护，通过分析不良反应的危险因素、发生机制以及防治措施，为临床合并感染的心衰患者合理选用抗菌药物提供参考依据。

1 病例资料

患者，男，68岁，既往因为瓣膜性心脏病反复心衰住院，本次因“肺炎、心力衰竭、喘憋”于2020年10月24日入我院急诊留观，治疗前肝功能指标(10月24日)：ALT 35 U/L (5～40 U/L)，AST 30 U/L (8～40 U/L)，TBIL 32.9 μmol/L (3.42～23.34 μmol/L)、DBIL 12.54 μmol/L (0～8.24 μmol/L)、IBIL 20.36 μmol/L (3.42～15.1 μmol/L)；入院后给予注射用头孢曲松钠(商品名：罗氏芬) 2 g，qd，ivgtt抗感染治疗，托拉塞米注射液20 mg，qd，iv改善心功能；10月28日复查肝功能指标：ALT 84 U/L，AST 69 U/L，总胆红素19.33 μmol/L，直接胆红素7.36 μmol/L，间接胆红素11.97 μmol/L；10月29日血常规、PCT (0.02 ng/ml，0～0.5 ng/ml)、CRP (2.25 mg/L，1.0～8.0 mg/L)和血沉等炎症指标均正常，患者心功能明显好转而出院。

2020年11月7日,患者因“心力衰竭、肺部感染”入院心脏监护室，T 36.5 ℃，P 96次/min，R 20次/min，BP 100/58 mmHg，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，主动脉瓣听诊区可闻及收缩期喷射样杂音，二尖瓣听诊区可闻及收缩期吹风样杂音，未闻及心包摩擦音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢中度水肿。心电图：窦性心律，V1-V3导联ST段抬高0.1～0.2 mv，V6导联T波倒置。CK-MB 39.7 ng/ml，cTnI 0.175 ng/ml，NT-proBNP>30 000 pg/ml。入院诊断：钙化性心脏瓣膜病，重度主动脉瓣狭窄，心力衰竭，心功能Ⅳ级，冠状动脉粥样硬化性心脏病，陈旧性心肌梗死，肺部感染。否认药物、食物过敏史，有吸烟史50年，有饮酒史。

2 主要治疗经过

2020年11月7日入院后，完善相关检查，给予注射用头孢曲松钠(商品名：罗氏芬)2 g qd静脉滴注抗感染治疗，呋塞米注射液泵入、美托洛尔6.25 mg bid、螺内酯20 mg qd、阿司匹林肠溶片100 mg qd和氯吡格雷75 mg qd等抗心衰治疗，氨茶碱0.25 g以5%葡萄糖注射液100 ml泵入扩张支气管。当日肝功能：ALT 760 U/L，AST 583 U/L，总胆红素28.8 μmol/L，直接胆红素14.74 μmol/L，间接胆红素14.74 μmol/L；11月11日复查肝功能：ALT 1 078 U/L，AST 475 U/L，总胆红素39.64 μmol/L，直接胆红素18.74 μmol/L，间接胆红素20.9 μmol/L。于当日开始服用葡醛内酯100 mg tid保肝治疗，患者心衰症状及感染症状明显好转。11月12日临床医生咨询临床药师：患者临床症状明显好转而肝功能持续升高是否与药物相关。临床药师对患者治疗方案和用药前后肝功能变化、感染及心衰控制情况进行详细评估，并查阅相关文献，最终判断患者肝功能异常与头孢曲松相关，建议停头孢曲松，医生接受建议停用头孢曲松。11月13日医生停用头孢曲松，加用注射用还原性谷胱甘肽1.8 g qd保肝治疗，同时加用哌拉西林他唑巴坦4.5 g q12h抗感染治疗。停头孢曲松后肝功能逐渐恢复。11月16日：ALT 344 U/L，AST 64 U/L，总胆红素31.48 μmol/L，直接胆红素 14.1 μmol/L，间接胆红素17.38 μmol/L。11月18日：ALT 209 U/L，AST 55 U/L，总胆红素27.57 μmol/L，直接胆红素11.81 μmol/L，间接胆红素15.76 μmol/L。

11月18日患者因个人原因出院。出院带药螺内酯20 mg qd口服，呋塞米20 mg qd口服、碳酸氢钠1 g tid口服，美托洛尔6.25 mg bid口服，兰索拉唑30 mg qd口服，葡醛内酯100 mg tid口服，阿司匹林肠溶片100 mg qd口服，氯吡格雷75 mg qd口服。

出院后，临床药师继续跟踪回访患者肝功能恢复情况：11月28日患者再次急性心衰发作入住急诊，ALT 50 U/L，AST 61 U/L，总胆红素29.51 μmol/L，直接胆红素12.65 μmol/L，间接胆红素12.86 μmol/L，给予哌拉西林舒巴坦5 g q8h抗感染、托拉塞米利尿等治疗；12月2日复查：ALT 31 U/L，AST 28 U/L，总胆红素34.27 μmol/L，直接胆红素15.3 μmol/L，间接胆红素18.97 μmol/L，患者肝功能指标基本恢复正常。

3 药学监护

3.1 药品不良反应的识别与关联性评价 临床药师对患者治疗方案和用药前后肝功能变化、感染及心衰控制情况进行详细评估，并查阅相关文献，最终判断患者肝功能异常与头孢曲松相关。根据《药品不良反应报告和监测管理办法(2011)》[7]中的药品不良反应关联性评价标准，该患者肝功能损害与头孢曲松的关联性为可能，具体依据如下：①有合理的时间关系，使用头孢曲松前患者的肝酶正常，胆红素略有升高，可能与患者为慢性心衰有关。②肝功能异常是头孢曲松已知的不良反应：UpToDate 临床顾问(基于循证医学的临床决策支持系统)头孢曲松药物信息[8]里指出，头孢曲松引起血清转氨酶升高的概率约3%，而第3版《药物不良反应》指出，使用头孢曲松的患者中，有15%可发生血清转氨酶或碱性磷酸酶升高[9]。③停药后反应消失，停用头孢曲松后，患者肝功能逐渐恢复。④没有再次用药。⑤不能完全排除疾病的影响，虽然患者急性心衰发作时入院肝酶不高，但是患者胆汁略有升高，头孢曲松是静脉用头孢类药物胆汁排泄率最高的药物，胆汁排泄率为200%～500%[4]，不能完全排除心衰对患者头孢曲松代谢的影响。根据美国国立常见不良反应事件评价标准(CTCAE)5.0版[10]：不良反应分为1～5级，其中3～5级属于严重不良反应。本例患者转氨酶最高值是正常值上限的27倍，而转氨酶升高大于正常值上限20倍就属于4级不良反应[10]。4级不良反应危及生命，需要紧急治疗。故本例患者使用头孢曲松引起肝功能异常属于严重的肝功能异常，关联性评价为可能。

3.2 心衰促发头孢曲松诱发肝功能异常的机制 心衰患者由于心排血量减少及体循环淤血使肝细胞缺氧缺血，从而导致肝细胞膜通透性增加，线粒体呼吸功能降低，使ATP生成减少，钠/钾泵不能充分运转，造成肝细胞水肿、肝细胞能量代谢障碍、溶酶体肿胀破裂及溶酶体酶释放,导致肝细胞溶解、坏死等，临床表现为肝酶、胆红素等代谢障碍等[11]，常见特征是胆汁淤积性损害[12]。对于头孢曲松治疗期间胆道淤积形成的机制可能与头孢曲松结合钙的倾向相关，该药会在胆囊中形成不溶性晶体，导致胆道淤积，引发药物性肝损伤。该机制在动物模型中已得到证实[13]。该患者入院时TBIL 32.9 μmol/L，DBIL 12.54 μmol/L，IBIL 20.36 μmol/L，考虑存在因心衰导致的胆汁淤积，可能会因疾病而减慢头孢曲松的胆汁排泄，从而增加头孢曲松引发肝脏不良反应发生的可能性。

3.3 药物性肝损伤治疗策略及保肝药物的选择 对于药物性肝损伤的患者，首先应及时停用可疑药物，充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，并且选用适当的药物治疗[14]。该患者转氨酶升高，综合评估考虑与头孢曲松相关，故停用头孢曲松。因患者肺部感染未完全好转，故选择可用于社区获得性肺炎并且胆汁排泄率小于头孢曲松的哌拉西林他唑巴坦继续抗感染治疗[4]。

葡醛内酯在机体内可与有毒物质结合，形成低毒或者无毒结合物由尿排出，有保护肝功能及解毒的作用。还原型谷胱甘肽在体内起氧化还原反应，激活巯基酶，解毒并参与体内多种生化代谢反应，稳定肝细胞膜，保护肝功能。两者有协同作用，疗效优于单药治疗，可缩短疗程[15]。

4 小结

心衰患者普遍存在肝功能损害，因此在制订治疗方案时，应予以充分的评价和重视。对于心衰合并肺部感染的患者，使用头孢曲松引起肝脏损害的可能性要高于单纯肺部感染的患者。由于心衰可能会导致肝淤血，而头孢曲松胆汁排泄率高且具有引起转氨酶升高的不良反应。因此，针对由头孢曲松引起的药物性肝损伤提出了相关的建议。在应用头孢曲松钠前及过程中，应定期监测肝功能，一旦发生异常，立即停疑似药物，予以对症支持治疗，或者可以选择不经胆汁排泄或者排泄率低的药物。在选择护肝药时，还需结合患者特点，选择最佳方案。在治疗过程中应充分应用专业知识，对于患者在治疗过程中出现的药学相关问题，提出合理的建议，为患者提供专业的药学监护。