胰岛素样生长因子-1与心血管疾病的相关性研究

谭新蕾，胡金明，钟 萍△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

20世纪50年代初，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)被首次发现能促进软骨吸收硫，使软骨细胞增殖为骨细胞，促进骨生长发育，由于其能促进细胞生长，因此被称为“生长素介质”。后来证实IGF可以从血清中分离提取，并且其化学结构及生理作用与胰岛素相似，因此称为“胰岛素样生长因子”。

1 IGF-1概述

1.1 IGF-1结构及调控系统IGF的家族包括IGF-1、IGF-2、IGF-1受体(insulin-like growth factor-I receptor，IGF-1R)、IGF-2受体、胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs)。IGF-1由70个氨基酸组成的单链亲水性肽类激素，在结构上与胰岛素原相似。大部分IGF-1由肝脏分泌，以内分泌方式入血，心肌、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾脏等组织通过自分泌或旁分泌产生少量IGF-1，IGF-1受生长激素释放激素和生长激素调控。多数IGF-1与IGFBPs结合，IGFBPs作为运载体与IGF-1结合后形成复合体转运至全身各个靶细胞后解离出IGF-1，使其与IGF-1R结合，发挥生物学作用。IGFBPs延长IGF-1半衰期，同时维系IGF-1和IGF-1R结合平衡。IGF-1、IGF-1R、IGFBPs三者成为调节IGF-1-IGF-1R系统信号转导开关[1]。

1.2 IGF-1生物学作用IGF-1与IGF-1R结合后通过小G蛋白信号转导通路、磷脂酰肌醇-3激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶信号转导通路、非经典磷脂酶C信号转导通路促物质代谢，促进细胞增殖和分化，抗凋亡，增强免疫，部分促生长作用[1]。

1.3 IGF-1的影响因子血清IGF-1半衰期达18～20小时，无明显脉冲式分泌及昼夜节律变化。IGF-1与年龄密切相关，随年龄增长逐渐下降。还与种族、营养状况、体力活动、怀孕等有关。IGF-1水平升高除与与肢端肥大症有关，还可预测乳腺癌、前列腺癌等实体肿瘤发生。病理条件下，如急性感染、多发性损伤、风湿病、骨质疏松IGF-1水平会下降，血清IGF-1水平降低还与心血管疾病、肌少症、糖尿病风险增加有关[2]。

2 IGF-1与心血管疾病的关系

心血管系统存在IGF-1—IGF-1R轴。IGF-1与心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的特异受体或蛋白结合，通过自分泌和(或)旁分泌方式调节心血管病理生理过程，如代谢稳态、血管舒张、心脏收缩、自噬、抑制血管平滑肌细胞及内皮细胞凋亡，增加内皮细胞分化，增强端粒酶活性，促进组织损伤再生，抗血小板聚集，抗炎，抗氧化的作用[3]。

多项研究认为IGF-1与心血管疾病发生有重要的关系。IGF-1每下降40 ng/L，缺血性心脏病相对死亡风险增加38%[4]。IGF-1水平降低被视为认为心血管疾病发生的独立危险因素[5]。缺乏IGF-1的胎儿小鼠模型中，向母体子宫内补充IGF-1，成年后的小鼠心血管疾病消失，这一现象是可能由于mTORC1通路缺陷介导的[6]，再次证实IGF-1缺乏可能导致成年期发生心血管事件。

3 IGF-1与高血压病

3.1 IGF-1调节血压的可能机制IGF-1通过维持血管的收缩与舒张平衡，降低血管阻力，直接或间接通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节血压，参与或逆转血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的损伤过程，参与胰岛素抵抗，传导通路异常等机制影响高血压进程[7～10]。

3.2 IGF-1与高血压研究现状大多数前瞻性研究表明正常范围内高水平的IGF-1是高血压的保护因子。对2046名健康女性前瞻性观察发现，高水平的IGF-1发生高血压的可能性小[11]，对1038名健康非洲人随访5年，发现低水平IGF-1与高血压发生及心血管疾病死亡率有关，IGF-1水平下降可能导致血管舒缩能力障碍而使血压上升，高水平的IGF-1有心血管保护作用[12]。炎症因子、胰岛素抵抗、不同种族、内皮损伤影响血清IGF-1浓度，影响血压。高血压合并肥胖患者血清IGF-1浓度下降，脂肪细胞能产生C反应蛋白可使IGF-1浓度降低，肥胖患者还存在胰岛素抵抗可降低IGF-1合成，血清IGF-1下降也会使胰岛素分泌增加，进一步加重胰岛素抵抗[13]。Koegelenberg等[14]研究表明，IGF-1在不同种族调节方式不同，黑人高血压患者中IGF-1总浓度降低且明显低于白种人，低水平IGF-1的患者内皮功能受损，二者相互作用共同影响血压变化[15]。

IGF-1在肢端肥大症患者中没有舒血管作用和心血管保护作用，肢端肥大症患者高血压的发病机制可能是长期异常增高的生长激素和IGF-1作用于多系统产生的综合效应，目前具体机制不清[16]。治疗前的IGF-1的水平是肢端肥大症患者发生高血压及预后的重要预测因子[17]。在非肢端肥大症患者的相关研究也表明IGF-1作为细胞增殖因子促进血管平滑肌增殖、内皮细胞损伤，促进动脉管壁增厚，参与高血压病理过程。IGF-1在高血压患者中高表达，并随血压分级升高而升高[18]。中国汉族人群全基因组分析显示IGF-1相关基因是一种新的高血压易感基因[19]。IGF-1R中的rs1815009和rs2654981与高血压显著相关，rs13379905与高血压前期相关,这些结果均表明IGF-1信号通路的遗传变异可能影响高血压的遗传易感性。临床药理学研究认为IGF-1基因多态性与抗高血压药物治疗后的血压显著相关，IGF-1基因表达可能是高血压严重程度和药物疗效生物学标记[20]。

有研究学者[21]汇集IGF-1与高血压相关文献，发现IGF-1与血压的横断面研究呈U型相关，主要取决于IGF-1的浓度，可能是机体维持正常血压水平已经获得正常稳态。IGF-1与高血压研究结论可能与实验设计、群体种族、样本量、检验方法或统计方法不同有关。

4 IGF-1与动脉粥样硬化

4.1 IGF-1与动脉粥样硬化关系IGF-1浓度会影响动脉内膜厚度，低水平的IGF-1会增加动脉粥样硬化形成的风险[22]。夏井丽等[23]发现血清IGF-1与颈动脉粥样硬化及颈部斑块有重要联系，IGF-1降低引起斑块不稳定，是引起血管稳态失衡的危险因素。

4.2 IGF-1可能参与动脉粥样硬化的发病机制

4.2.1IGF-1与内皮细胞 研究发现[24]内皮缺乏IGF-1R的小鼠动脉内膜明显增厚，斑块负荷增加，可能是内皮细胞IFG-1R信号缺失促进动脉粥样硬化发展。认为IGF-1是通过维持内皮细胞功能发挥抗动脉粥样硬化；依赖年龄的血清IGF-1下降可能导致内皮细胞IGF-1信号下降减弱，增加动脉粥样硬化。高浓度的IGF-1能延缓动脉粥样硬化的进展，有助于内皮细胞功能的维持和恢复[24]。

4.2.2IGF-1与巨噬细胞 高水平IGF-1抑制泡沫细胞形成和脂肪生成。研究IGF-1过表达的小鼠模型中发现巨噬细胞分泌的IGF-1抑制被氧化的低密度脂蛋白减少泡沫细胞形成，并促进脂质、胆固醇外排，最终减轻动脉粥样硬化，促进斑块稳定性，这可能IGF-1抑制了cxcl12介导的白细胞募集，减少巨噬细胞吸收脂质[25]。Higashi 等[24]还提出IGF-1及其受体有抗动脉粥样硬化作用，因为单核-巨噬细胞IGF-1R的缺失会增加动脉粥样硬化的发生，促进巨噬细胞吸收脂蛋白及减少脂蛋白排出。

4.2.3IGF-1与血管平滑肌细胞 高水平IGF-1通过调节血管平滑肌数量增加斑块稳定性。外源性补充IGF-1可使大鼠平滑肌细胞增殖进而稳定斑块，可能是IGF-1减轻白细胞募集、趋化，抑制炎症及氧化应激反应[26]。吕淑萍[27]同样认为循环中IGF-1水平升高不仅抑制单核-巨噬细胞聚集、黏附分子和趋化因子产生，另一方面高水平IGF-1还促进血管平滑肌细胞增殖、迁移维持斑块稳定。

5 IGF-1与心力衰竭

IGF-1与心肌细胞膜上IGF-1R受体结合后通过信号转导通路促进心肌细胞增殖肥厚，增加心肌收缩力，抑制心肌细胞凋亡，促进心脏新生血管产生。另外，IGF-1通过增加细胞内钙浓度和肌丝钙敏化从而增加心肌细胞收缩性，有正性肌力作用，还可以调节内质网钙泵促进钙再摄取，参与舒张过程[28,29]。

心力衰竭患者IGF-1水平较健康人低，心力衰竭症状改善后，IGF-1水平较前提高[30]。大样本研究[31]认为IGF-1水平是心力衰竭预测因子，与心功能分层相关。动物实验[32]发现射血分数降低的小鼠注射IGF-1能促进心脏干细胞的迁移和新生血管生成。慢性心力衰竭患者使用rhIGF-1可改善心功能和血流动力参数，且临床症状的改善与治疗后IGF-1升高程度呈正相关，由于IGF-1给药剂量、给药时间窗和持续时间难以准确把握，这种治疗很少应用临床[29]。

6 IGF-1与血管老化

IGF-1水平与血管老化之间研究机制并不明确。IGF-1有促进血管老化的作用，主要依据年龄因素。IGF-1R在老年小鼠(75周)和非常老年小鼠(130周)血管中表达增加，剔除IGF-1R基因的非常老年小鼠(130周)的血管出现去老化现象，证明IGF-1-IGF-1R有血管老化的作用[33]。相反，在另一项小鼠实验中发现IGF-1能增强抗老化凋亡蛋白，抑制凋亡蛋白的表达，减轻血管损伤硬化等[34]。国内关于IGF-1在心血管老化机制相对较少，借助外源性IGF-1的靶向治疗能否延缓血管老化是需研究的方向。

IGF-1-IGF-1R系统具有复杂性和多样性，与心血管疾病有密切联系。总之，IGF-1是一把双刃剑,既可促进病情进展,还对心血管有不可替代的保护作用。随着对IGF-1更深入的研究，为心血管疾病治疗提供新思路。未来适度干预IGF-1将会成为临床上心血管疾病新靶点。