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降糖药对糖尿病性骨质疏松患者骨代谢的影响

2022-12-06曹倩熊珂吴皓宇李小凤

世界最新医学信息文摘 2022年18期
关键词:骨组织降糖药骨骼

曹倩,熊珂,吴皓宇,李小凤

(1.西安医学院,陕西 西安 710021;2.陕西省人民医院,陕西 西安 710068)

0 引言

骨质疏松是由多种原因引起的骨组织密度及质量降低,骨微结构破坏、脆性增加,并易发生骨折的全身性骨病[1],目前相关患病人数已高达2亿,是全球第七大疾病[2]。骨质疏松可分为原发性和继发性两类,原发性是指随着年龄增长而引起的钙质流失,导致骨强度减弱,从而出现骨质疏松的现象。继发性骨质疏松则是由于全身性或内分泌代谢性疾病引起的骨组织破坏所造成的骨质疏松。有证据表明骨质疏松多源于继发性因素,其中糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis, DOP)是近年来备受关注的问题。既往研究发现,1型糖尿病患者骨密度有所降低,骨折风险高,而2型糖尿病患者中,尽管骨密度正常或略有升高,也存在很高的骨折风险。骨组织形态计量学和相关动物模型表明[3,4],糖尿病患者都存在骨转换率低、骨形成率低的特点。相关实验发现,DOP可能与糖尿病患者体内形成的糖基化终末产物增多有关,该物质作用于体内多种细胞,促进破骨细胞活性增强的同时,也引起成骨细胞凋亡,糖尿病能够潜移默化地破坏骨骼微结构,引起骨质疏松的发生,严重影响患者的生活质量[5]。

骨的承受应力和抵抗骨折的能力是由骨量、骨结构以及骨组织特性(骨基质中胶原和矿物质的含量)等因素共同决定的。因此,这些因素中的一个或多个的任何改变都可能增加骨骼脆性,引发骨质疏松,导致骨折。糖基化终末产物就是其中的一个原因,研究发现血糖控制不佳的患者骨折风险增加,血糖控制水平较好的患者骨折风险降低。而高血糖对骨代谢的影响主要表现在机体电解质紊乱、糖基化终末产物增多、胰岛素生长因子减少、阻碍骨分化等,如何控制血糖、减少糖基化终末产物及修复骨组织是DOP治疗的关键。对相关人群的降糖药物选择,要尽量满足能控制血糖的同时,还要防止骨骼进一步破坏。

1 双胍类

双胍类降糖药是2型糖尿病一线用药和药物联合的基础用药,被世界卫生组织认定为符合公共卫生相关性、有效性、安全性和成本效益标准的基本药物。主要药理作用包括增加胰岛素介导的周围组织对葡萄糖的利用,抑制肝葡萄糖输出,激活AMP活化蛋白激酶,调节能量代谢。双胍类降糖药对骨骼的影响一直存在争议,研究表明,二甲双胍通过增强runx-2的活性,与成骨细胞分化相互作用[6,7]。此外,二甲双胍能增加I型胶原和骨钙素mRNA的表达,刺激碱性磷酸酶活化,增强骨化。其他研究也发现二甲双胍可以降低成骨细胞介导的RANKL表达,增加成骨细胞介导的骨保护作用,还可通过干扰CAMKK和TAK1表达直接降低破骨细胞的分化,在保护骨组织方面起积极作用。但动物实验却没有得到相同的结论,Jeyabalan等的研究发现在体内,二甲双胍并不像之前从体外实验中得出的那样具有成骨作用[8]。双胍类降糖药对骨组织的影响尚不十分明确,不过没有明显的证据表明对骨质疏松有促进作用。

2 噻唑烷二酮类

吡格列酮、罗格列酮是噻唑烷二酮类的代表药物,它并不刺激胰岛素分泌,而是通过增加外周组织对胰岛素的敏感性,增加肌肉对胰岛素的利用,减少肝脏内源性葡萄糖的产生,促进脂质合成,抑制其分解达到间接降糖的作用。有研究提到噻唑烷二酮类的使用与骨折和心力衰竭发生风险增加有关[9],研究证实此类药物能够抑制成骨细胞激活并刺激骨细胞的凋亡,实验中Choi等人观察到与对照组相比,服用噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病的患者发生骨折的风险明显更高[10]。因此有严重骨质疏松和骨折病史的患者,应慎用此类药物。

3 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂是存在于肠道刷状缘上的膜结合性α-葡萄糖苷酶的竞争性抑制剂,这些酶的主要功能是将低聚糖水解成葡萄糖和其他单糖,并且对小肠的各种α-葡萄糖苷酶起到竞争性抑制,减缓体内淀粉类物质分解成葡萄糖的速度,使碳水化合物的消化速度减慢,同时不会对胰岛β细胞分泌胰岛素起到刺激和促进作用,减缓葡萄糖在肠道的吸收时间,进而使餐后高血糖水平得以降低,有利于稳定血糖水平。在骨质疏松方面,到目前为止的相关临床报道及实验中,并未发现α-葡萄糖苷酶抑制剂对骨骼健康有负面影响。

4 胰高糖素样肽-1

胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1) 是一种由肠道L细胞合成分泌的激素类物质,与受体结合后能够刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖分泌,同时还可增加肌肉和脂肪组织葡萄糖的摄取,抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用。实验数据表明,有功能的GLP-1可能会对骨强度产生影响,最近实验人员在小鼠破骨细胞和MC3T3-E1细胞中发现了GLP-1的存在[11,12],这就证明GLP-1可能对骨组织产生破坏作用,而另外一项动物实验也发现应用GLP-1后小鼠胫骨的骨小梁体积有轻微的减少,推测这与破骨细胞数量增加造成的骨表面腐蚀有关[13]。长期使用利拉鲁肽(104周)的糖尿病人群也未显示骨折风险会有所降低[14],但是Su等在一项对已发表的随机临床试验的荟萃分析中报告了骨折风险的显著降低[15]。因此,GLP-1对人体骨质的影响尚不完全明确,缺乏多中心、大样本的实验研究,我们期待更多优质的实验来评估其对骨骼的影响,为糖尿病性骨质疏松带来获益。

5 二肽基肽酶IV抑制剂

二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-4i)是通过抑制二肽基肽酶IV而减少体内GLP-1的失活,使内源性GLP-1水平升高,引起胰岛素释放增多和胰高血糖素分泌减少,发挥降糖作用。对骨骼健康影响方面,研究发现在成骨细胞中,沙格列汀和阿格列汀治疗能够调节常规和非常规的Wnt通路,以及导致基质沉积和矿化改变的Runx2信号[16,17]。在破骨细胞培养中,DPP-4i减少了脂多糖和RANKL诱导的破骨细胞的形成和激活。在糖尿病小鼠或大鼠身上进行的几项临床前研究没有证据表明DPP-4i对骨量或生物力学有任何积极影响[17-21]。而最近的随机临床实验,在经过长达5年的随访,都在表明DPP-4i对骨骼具有中性和/或有益的作用[22,23]。

6 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制剂是近年来的新型口服降糖药,葡萄糖在肾脏重吸收的主要机制之一是通过 SGLT-2主动重吸收,而SGLT-2主要分布在近曲小管 S1段,对葡萄糖和钠以 1:1共转运,重吸收肾脏滤过的90%的葡萄糖[24]。SGLT-2抑制剂通过减少葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄来达到降低血糖的目的。由于SGLT-2抑制剂的作用机制和尿钠排泄,引起了人们对SGLT-2抑制剂对骨骼生理可能产生负面影响的关注。其主要原因是骨组织中储存着大约人体三分之一的钠[25],钠丢失势必会影响骨骼结构,而也有研究称慢性低钠血症与破骨细胞数量和活性的增加有关,因此也可能增加骨折的风险[26-28]。此外,SGLT-2抑制剂可能会增加钠的电化学梯度,通过同样位于近端肾小管的Ⅱ型钠-磷酸共转运蛋白来驱动磷酸盐的重吸收,磷酸盐重吸收会触发成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)的分泌,而FGF-23反过来又会抑制1,25-二羟基维生素D3的产生,从而减少胃肠道对钙的吸收,促进甲状旁腺激素的分泌[29]。Blau等证实使用该药的患者血浆PTH会升高。这些所有的因素都提示了SGLT-2抑制剂对骨骼生理的潜在有害影响[29]。

7 胰岛素

胰岛素是控制糖尿病的重要手段,它能通过增加靶组织对葡萄糖摄取,抑制脂解和酮类生成、抑制糖原分解等作用来降低血糖水平。胰岛素对骨组织有十分重要的影响,在骨组织中,胰岛素受体在成骨细胞上表达,增加骨合成标志物(包括胶原合成、碱性磷酸酶的产生和葡萄糖转运蛋白4)的摄取对外源性胰岛素做出反应。胰岛素受体也能在破骨细胞中表达,并通过降低活性的方式来对胰岛素做出反应[30]。1型糖尿病的动物模型中,胰岛素的表达和分泌非常低或无法检测到,骨组织、骨微结构和骨折抵抗能力都发生了很大的变化[31]。注射胰岛素的1型糖尿病的动物,骨骼微结构和骨骼强度均有改善,但目前尚不清楚这些作用是通过胰岛素治疗对骨骼的直接作用还是通过其降糖作用来实现的。青年1型糖尿病患者的骨质减少和骨质疏松症的临床表现引出了胰岛素也是人类骨骼中的合成代谢物的假设。到目前为止,还没有随机对照试验来评估胰岛素治疗对2型糖尿病患者骨骼健康的影响,但有多项研究表明与未接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者相比,接受胰岛素治疗的患者骨折风险更高。其他研究中也观察到了类似的发现,在接受胰岛素治疗的患者中,肱骨近端骨折的风险有所增加[32]。然而,这些数据应该谨慎解读,因为接受胰岛素治疗的患者通常患有长期疾病,可能有微血管和大血管并发症,或神经病变的影响,这些并发症可能会损害骨骼质量和个体平衡,增加跌倒和骨折的风险。

8 结论

糖尿病是一种复杂的全身代谢性疾病,引起的骨质疏松不仅是骨量减少的结果,内分泌因素影响骨形成的各个阶段。除了已知的噻唑烷二酮类降糖药物在研究中发现会增加骨质疏松发生的风险外,其他降糖药物对骨代谢影响都缺少准确研究结论的支持,胰岛素对骨组织的影响也需要进一步临床论证。还有一些动物实验与人体研究的结论发生冲突,这表明,为防止糖尿病性骨质疏松患者骨质情况恶化,任何抗糖尿病药物的选择都必须谨慎。未来临床研究也应该关注降糖药治疗糖尿病性骨质疏松风险评估,这对于更好地确定糖尿病患者骨质受损的原因以及抗降糖药通过何种机制影响骨代谢指标至关重要。

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