生物大分子药物递释系统的研究进展与开发前景

黄园

（四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

1 生物大分子药物的治疗优势

近年来，得益于生物技术与分子生物学的飞速发展，生物大分子药物不断涌现，已成为新药开发最具前景的热点领域之一。生物大分子药物包括多肽蛋白类、核酸、疫苗、抗体和细胞因子等。具有作用位点专一、药理活性高、使用剂量小等特点，在多种疾病的治疗中具有传统小分子药物所不具备的独特优势。预防性疫苗的接种是国家公共卫生事业的重要组成部分，在肆虐全球的新冠疫情中，病毒重组疫苗在预防重症、降低死亡率中发挥了举足轻重的作用。在肿瘤治疗领域，RNA干扰技术可以特异性地沉默肿瘤组织中高表达的原癌基因，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）等 蛋 白则可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，这些生物大分子药物仅针对恶性增殖的肿瘤细胞发挥作用，不会像化疗药物一样损伤机体的正常细胞。生物大分子药物还具有独特的免疫调节功能，肿瘤新生抗原疫苗、细胞因子、趋化因子、Toll样受体激动剂以及嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）和免疫检查点阻断剂可以改善机体的免疫状态，有效对抗肿瘤、细菌病毒感染、类风湿性关节炎以及其他免疫性疾病。此外，以成簇的规律间隔短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）及相关蛋白9（CRISPR-associated protein 9，Cas9），即CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术能够用于治疗一些极为罕见的遗传性疾病，使一些以往认为的不治之症“有药可医”。

2 生物大分子药物递送的局限性与研究前沿

相较于小分子药物，生物大分子药物药理活性的发挥更加依赖于安全高效的递药系统，这是因为：1）生物大分子药物的相对分子质量介于几千至几十万，尺寸较大，亲水性较高，在体内难以跨越多重生理屏障（如胃肠道和肺部黏膜屏障、血脑屏障、生物膜屏障等）到达细胞甚至亚细胞层面的靶点；2）生物大分子药物具有复杂的化学结构与空间构象，稳定性较差，在制剂过程中对温度、湿度、酸碱性、金属离子等条件极为敏感，在体内递送过程中易被核酸酶、蛋白酶等降解，导致生物活性丧失；3）生物大分子药物的致敏性与免疫原性问题不容忽视，疫苗等免疫治疗药物使用不当则会引发细胞因子风暴，严重危及生命；4）某些生物大分子药物（如具有细胞毒性的溶瘤病毒等）需要在肿瘤等特定的病变部位发挥作用，因此需将其精准递送至靶标部位，避免蓄积于其他组织器官引发毒副作用。总而言之，如何在体内递送过程中保持生物大分子药物的药理活性，使其在体内有效穿透多重生理屏障并精准靶向至病灶部位的细胞内，是目前生物大分子药物递送中亟待解决的科学问题。

然而，药物制剂中的常规手段，诸如药物结构修饰、添加稳定剂和吸收促进剂等，无法同时解决生物大分子药物体内递送过程中渗透性、稳定性、免疫原性以及靶向性的问题。正是以往药剂学手段在生物大分子药物递送中存在的诸多不足和局限性，极大推动了新型生物大分子药物递送技术的出现与发展，其中包括但不限于以下几种技术：1）运用阳离子载体材料的递送技术。聚乙烯亚胺、聚酰胺-胺树枝状分子等阳离子聚合物可用于压缩负电性的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）和微小RNA（micro RNA，miRNA），并增加它们的疏水性，从而提高基因沉默效率。此外，三甲基壳聚糖等阳离子材料具有黏液吸附性，能够与黏液中的黏蛋白发生静电相互作用，从而促进蛋白多肽类药物的黏膜吸收。2）基于外泌体的生物大分子药物递送技术。外泌体是一种细胞外囊泡，具有天然的生物大分子转运功能。细胞分泌的外泌体中含有内源性的蛋白、核酸等生物大分子，外泌体与受体细胞之间可进行物质交换，将这些物质递送至胞内，实现细胞间信号转导。许多研究利用外泌体的这一特性，将其作为生物大分子药物的递送载体。3）细胞膜包裹的仿生载体技术。在纳米颗粒表面包裹细胞膜的技术在药物递送领域已得到广泛应用。这种仿生纳米粒具有多种优势，如生物相容性、生物可降解性以及无免疫原性等。红细胞、巨噬细胞、血小板等多种细胞均可用于包裹生物大分子药物的纳米颗粒，赋予其长循环与主动靶向能力。4）脂质纳米载体技术。脂质体、固体脂质纳米粒等脂质载体是最常用、研究最为广泛的生物大分子药物载体。这类载体具有良好的生物相容性，能够在水性环境中自组装形成纳米粒，对寡核苷酸、多肽、蛋白等多种生物大分子具有高效的包载能力，从而有效地稳定生物大分子药物的结构，促进其穿透生物屏障，改善体内分布。

3 本期专题文章点评

生物大分子药物在目前尚无药可医的致盲性眼部疾病中疗效显著，已成为眼科病患的一大福音。但基于眼部的多重吸收屏障，现有给药方式的毒性和副作用大以及患者顺应性差等问题很大程度限制了该类药物的临床疗效及应用潜力。构建理想的眼部药物递送系统，实现生物大分子的无创给药，尤其是眼后段位置的靶向递送以治疗眼底疾病，以满足眼部疾病的治疗需求。由复旦大学魏刚教授团队撰写的《生物大分子药物无创眼内递送研究进展》一文中详细阐述了阻碍药物眼部吸收的多种生理屏障，并进一步系统总结了近年来有效提高多肽蛋白类药物和基因药物眼内无创递送的研究进展，包括采用胶束、脂质体等纳米递药系统，细胞穿膜肽修饰的化学手段及其他一些物理手段。这将对生物大分子药物的眼内递送制剂设计及开发研究提供借鉴。

糖尿病是一种常见的慢性疾病，严重威胁人类健康并给家庭和社会带来沉重的经济负担。与现有皮下注射相比，口服递送蛋白多肽类降糖药物如胰岛素、胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）在提高患者顺应性以及疾病治疗效果方面都是更理想的糖尿病治疗方案。然而，药物的口服吸收效果却因消化道内天然存在的生理屏障而受到影响。研究者们发现，设计开发系列递送系统以提高口服多肽蛋白类药物的有效吸收，有望解决其在体内应用中的一系列瓶颈问题。中国科学院上海药物研究所甘勇研究员团队撰写的《蛋白多肽类降糖药物口服递送载体的研究现状与临床应用进展》全面介绍了口服药物载体在体内面临的共性递药屏障，重点阐述限制蛋白多肽类降糖药物口服递送的特殊屏障，进一步总结和分析目前相关领域的研究现状以及临床应用进展，并对其今后发展方向和前景进行展望，以期为蛋白多肽类降糖药物口服递送载体的理性化设计提供新的视角和思路。

siRNA作为RNA干扰技术的重要效应分子之一，目前已有3款siRNA药物获得美国FDA批准上市，并且数十款siRNA药物处于临床试验阶段，具有巨大的治疗潜力和市场前景。研究者致力于开发脂质纳米颗粒、N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）-siRNA共轭物、高分子聚合物以及仿生载体等非病毒载体以解决siRNA体内易被降解和清除，免疫原性，以及细胞膜渗透能力弱等问题来实现siRNA药物的高效递送。北京大学王坚成教授团队撰写的《小干扰RNA的非病毒载体：从实验室走向临床》全面介绍了siRNA药物发展历程，系统分析了siRNA在体内应用过程中的生物学屏障及挑战，深入梳理分析各类siRNA非病毒载体的设计策略，重点介绍相应的siRNA组装模式以及临床发展潜力，作者最后指出生物技术和递送载体的不断深入研究，将有助于siRNA药物在今后临床疾病治疗中发挥更大的发展潜力。

流行性传染病给人类的生命健康和社会经济带来重创，经黏膜途径免疫的疫苗因其具有强大的免疫保护性、低生产成本及更好的依从性，在全球得以迅速推广和应用。但如何克服黏膜递送过程中的多重生理屏障以及提高疫苗自身的稳定性仍然是黏膜疫苗开发的巨大科学挑战。近年来，创新的纳米递送技术为提高黏膜疫苗的有效性和适用性带来了机遇。四川大学孙逊教授团队撰写的《克服免疫屏障的黏膜疫苗递送技术的研究进展》一文对黏膜免疫系统的研究现状和黏膜疫苗递送的最新技术进行了详尽综述，同时，深入探讨了递送载体与黏膜屏障相互作用的机制，这为新型黏膜疫苗的设计和研发提供了强有力的参考，促进包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）在内的感染性疾病的黏膜疫苗研发。

4 发展机遇与展望

生物大分子药物具有较强的药理活性、多功能性以及高特异性，在多种疾病治疗中表现出的潜力有目共睹。与小分子药物相比，针对生物大分子的药物递送系统研究仍处于早期阶段。由于其独特的分子结构、理化性质以及体内稳定性，需开发更多新颖、先进的递送策略，以实现生物大分子药物的高效递送。随着生物信息学、结构生物学以及材料科学的飞速发展，生物大分子药物的递送技术受到许多从事交叉学科研究的学者的广泛关注，相信在各领域专家的共同努力下，生物大分子药物的研发与临床转化将取得长足进步。