脑血管周围间隙扩大的研究进展

张东亚 杨改清 孙葳

脑血管周围间隙(perivascular space，PVS)是神经系统的正常解剖结构，目前被认为是脑内类淋巴系统的重要组成部分，有引流脑内组织液的功能[1]，参与脑内代谢产物清除和脑内免疫反应[2]。在一些情况下PVS会扩张，称为血管周围间隙扩大(enlarged perivascular space,EPVS)，EPVS造成的脑内类淋巴系统功能障碍与许多神经系统疾病有关[2]。

1 PVS的解剖及功能

德国研究者R.Virchow和法国研究者C.P.Robin分别在1851年和1859年描述了PVS是围绕着脑穿支血管周围的间隙，因此PVS被称为Virchow-Robin间隙[3]。PVS是包绕在脑小动脉、毛细血管和小静脉周围的微小组织间隙，伴随脑动脉深穿支深入脑实质或伴随脑静脉自脑实质穿出，其内壁为血管壁，外壁由星形胶质细胞足突包绕形成，与软脑膜下腔相通[4]。Iliff等[5]将荧光标记物注入脑脊液中，观察到含有荧光标记物的脑脊液由动脉周围的PVS流入大脑间质，间质内含有荧光标记物的组织液通过静脉周围的PVS排出，提示脑内存在类淋巴系统。脑内类淋巴系统主要由动脉周围脑脊液流入通道、静脉周围组织液流出通道和星形胶质细胞上的水通道蛋白4组成，脑内PVS是脑内类淋巴系统的重要组成部分，在维持中枢神经系统正常生理功能方面发挥重要作用[2]。类淋巴系统的清除功能是目前研究的热点之一。研究表明，类淋巴系统可从中枢神经系统中清除可溶性β淀粉样蛋白、微管相关tau蛋白、乳酸、载脂蛋白E、脂质等[5-9]。半卵圆中心PVS可能在正常的组织液引流中发挥重要作用[10]。水通道蛋白4、睡眠、体位、呼吸和心脏节律相关的搏动等因素影响类淋巴系统的清除功能[11]。

2 EPVS的影像学表现和评估方法

MRI是观察EPVS的主要影像技术,主要表现为包绕血管、沿血管走行的类似脑脊液信号强度的间隙，T1加权成像低信号、T2加权成像高信号、T2加权液体衰减反转恢复(FLAIR)序列低信号、扩散加权成像(DWI)无弥散受限，通常边界清晰，无占位效应和强化，平行于血管走行时呈线样,垂直于血管走行时呈圆形或卵圆形[12]。PVS直径≤2 mm属于正常解剖结构，直径>2 mm时称为EPVS，绝大多数的EPVS直径<3 mm[13]。EPVS最常发生在基底节、半卵圆中心、中脑等部位[14]。EPVS随着豆纹动脉深穿支走行进入基底节，称为基底节型；随着髓质动脉走行进入大脑半球白质并延续至皮质下白质，称为半卵圆中心型；随着大脑后动脉深穿支走行进入中脑，称为中脑型[15]。其中以基底节型和半卵圆中心型最为常见，丘脑、小脑等其他部位也可存在EPVS[3]。EPVS的影像学鉴别诊断主要为可能血管起源的腔隙,后者直径多为3～15 mm，T2加权FLAIR序列表现为中心脑脊液样低信号，周边围绕环状高信号，主要由腔隙性脑梗死演变而来；而EPVS多对称分布，通常直径<3 mm，T2加权FLAIR序列中心脑脊液样低信号，周边无环状高信号围绕[16]。

基于MRI的视觉评分可以半定量评估EPVS。Potter等[17]对EPVS数量最多的MRI层面及大脑半球进行评估，将基底节区和半卵圆中心部位的EPVS按照数量分成0～4级：无EPVS为0级，≤10个为1级，11～20个为2级，21～40个为3级，>40个为4级；中脑区EPVS分为2级：无EPVS为0级，可见EPVS为1级。Zhu等[18]将EPVS严重程度分为4级，分别评估基底节区和皮质下白质区，基底节区评估选择EPVS数量最多的MRI层面，EPVS≤5个为1级，6～10个为2级，>10个但仍可数为3级，难以计数呈筛孔样改变为4级；皮质下白质区评估如下，全脑皮质下白质EPVS总数≤10个为1级，全脑皮质下白质EPVS总数>10个且在包含最大数量EPVS的MRI层面≤10个为2级，在包含最大数量EPVS的MRI层面在11～20个为3级，在包含最大数量EPVS的MRI层面>20个为4级；将1级和2级合并为轻度，3级和4级合并为重度。在垂直于血管走行方向上，直径≥3 mm时为大的PVS[19]。这些视觉半定量评分虽然具有良好的重复性，但其主观性可能导致不同研究结果存在差异。随着MRI技术和计算图像分析方法的进步，使EPVS定量评估成为可能。Ballerini等[20]提出了一种通过MRI自动分割EPVS的方法，除了能评估EPVS的数量以外，还可以评估总EPVS的体积及单个EPVS的大小、长度、宽度、方向性等定量指标。Schwartz等[21]提出了MRI定量图象MAPS-T1的分割算法评估EPVS，该方法是使用临床上常用的T1加权成像和T2加权FLAIR序列的MRI结合线性回归拟合方法得到MRI定量图形来识别EPVS的定量分析方法。这些定量评估的方法将会受到越来越多的关注。

3 EPVS的发生机制

目前EPVS的发生机制尚不明确，主要有以下几种假说：(1)血-脑屏障破坏：血-脑屏障损伤可造成其通透性增加，血管内物质渗漏到PVS，最终引起EPVS[22]。一项基于动态增强MRI结果的研究显示，反映血-脑屏障破坏的指标(漏出率和血浆容量分数)与基底节区EPVS的严重程度相关(OR=5.33，95%CI：1.95～14.60，P=0.003；OR=0.93，95%CI：0.87～0.99，P=0.03)[22]。(2)脑内组织液引流障碍：PVS具有引流脑内组织液和代谢产物的功能，此功能由血管搏动提供引流动力[2]。当血管搏动减弱时，脑内组织液和代谢产物积聚，从而引起EPVS[23]。(3)炎性反应：参与炎性反应的小胶质细胞和巨噬细胞活化可造成脑组织髓鞘脱失[24]，加重血-脑屏障破坏，促进EPVS形成；另外炎性反应也可引起部分PVS纤维化和闭塞，导致组织液引流障碍，并蓄积于PVS引起EPVS[25]。(4)脑萎缩：研究表明，EPVS可能与脑萎缩相关。脑萎缩和深部脑白质高信号是重度基底节区EPVS的独立危险因素(OR=1.40，95%CI：1.13～1.73，P=0.002；OR=1.88，95%CI：1.24～2.83，P=0.003)[26]，其机制可能为脑萎缩后血管周围组织受牵拉造成EPVS。

4 EPVS的危险因素

EPVS的发生和发展是以下多种危险因素共同参与的结果。(1)年龄：年龄增长是EPVS发生的独立危险因素，基底节区、半卵圆中心及海马区EPVS的发生风险随着年龄的增长而增加，以基底节区增加最多(OR=1.47，95%CI:1.28～1.69，P<0.01)，其次为半卵圆中心区(OR=1.26，95%CI:1.07～1.49，P=0.005)和海马区(OR=1.14，95%CI:1.01～1.30，P=0.03)[27]。(2)高血压：高血压病也是EPVS的独立相关因素(OR=3.203，95%CI:1.049～9.777，P=0.041)[28]。有研究结果表明，24 h、白天及夜间收缩压升高与基底节区EPVS独立相关(24 h收缩压：r=0.23，P<0.01；白天收缩压：r=0.25，P<0.01；夜间收缩压：r=0.30，P<0.01)；通过多因素Logistic回归分析控制混杂因素后，相关性无变化；半卵圆中心EPVS随着24 h舒张压和白天舒张压水平升高而加重(P值分别为0.040、0.049 )，但在对混杂因素进行调整后，这种联系消失了，Spearman相关分析显示，平均血压水平与半卵圆中心EPVS数目的增加无关(P>0.05)[29]。也有研究表明，基底节区EPVS和半卵圆中心EPVS均与高血压动脉病变有关(OR=2.9，95%CI:1.7～5.2，P<0.01；OR=1.4，95%CI:1.1～2.0，P=0.01)[30]。(3)性别：男性可能是EPVS的危险因素，部分关于健康人群的研究显示，EPVS数目在男性人群中明显高于女性人群[(98.4±50.5)个比(70.7±36.1)个，P<0.01][31]。在常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病患者中，男性患者基底节区出现严重EPVS的风险高于女性(OR=2.11，95%CI:1.01～4.42，P=0.047)[32]，非心源性缺血性卒中男性患者半卵圆中心出现严重EPVS的风险高于女性(OR=1.36，95%CI:1.03～1.80，P=0.03)[33]。(4)颅内外动脉狭窄：在大脑中动脉严重狭窄或闭塞患者中，患侧基底节区EPVS数量高于健侧[12(9，14)个比 8(6，11)个，P=0.001；11( 7，14)个比 8(5，11)个，P=0.028][34]。一项关于EPVS与颈内动脉狭窄关系的研究表明，59例单侧颈内动脉狭窄患者狭窄侧大脑半球半卵圆中心EPVS分级评分高于对侧(P=0.004)，但基底节区EPVS分级评分与对侧差异无统计学意义(P=0.070)[35]。(5)吸烟：吸烟患者的半卵圆中心严重EPVS的风险是非吸烟者的1.52倍(OR=1.52，95%CI:1.07～2.15，P=0.019)[36]。(6)动脉硬化：根据肱踝脉波速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)四分位数对854例卒中患者进行分类，并进行多因素Logistic回归分析发现，baPWV四分位数的增加与基底节区重度EPVS和半卵圆中心重度EPVS有关(OR=2.58，95%CI：1.45～4.60，P<0.01；OR=2.06，95%CI：1.24～3.42，P<0.01)，baPWV四分位数增加与深部微出血独立相关(OR=2.52，95%CI：1.62～3.94，P<0.01)，提示动脉僵硬程度的增加与脑深部微出血、基底节区和半卵圆中心严重的EPVS有关[37]。(7)睡眠：一项利用多导睡眠图对脑血管患者进行睡眠监测的研究显示，睡眠效率与总EPVS体积和基底节区EPVS体积呈负相关(Spearman 秩相关分析，Rho=-0.47，P=0.03；Rho=-0.54，P=0.01)[38]。(8)胰岛素抵抗：在非糖尿病老年人群中发现，胰岛素抵抗与基底节区EPVS严重程度独立相关(OR=3.532，95%CI：1.633～7.636，P=0.001)[39]。(9)慢性阻塞性肺疾病：研究显示，慢性阻塞性肺疾病是MRI脑白质高信号的危险因素(OR=2.467，95%CI：1.550～3.927，P<0.01)，也是基底节区EPVS和半卵圆中心EPVS的保护因素(OR=0.391，95%CI：0.246～0.621，P<0.01；OR=0.053，95%CI：0.021～0.138，P<0.01)。慢性阻塞性肺疾病病程长是脑白质高信号的危险因素(中度脑白质高信号：OR=1.222，95%CI：1.081～1.380，P=0.001；重度脑白质高信号：OR=1.275，95%CI：1.126～1.443，P<0.01)，也是基底节区EPVS的危险因素(2级EPVS：OR=1.046，95%CI：1.001～1.094，P=0.047；3级EPVS：OR=1.049，95%CI：1.010～1.090，P=0.013；4级EPVS：OR=1.008，95%CI：0.960～1.058，P=0.746)，因此慢性阻塞性肺疾病与脑白质高信号、基底节区EPVS和半卵圆中心EPVS显著相关。慢性阻塞性肺疾病病程与脑白质高信号和基底节区EPVS的严重程度呈正相关[40]。(10)高同型半胱氨酸血症：研究表明，高同型半胱氨酸是脑白质高信号(线性回归结果示，B=0.209，95%CI：0.033～0.385，P=0.020)、脑微出血(调整后OR=2.800，95%CI：1.104～7.105，P=0.030)和中至重度EPVS(调整后OR=5.906，95%CI：3.523～9.901，P=0.030)的独立预测因素。此外，高同型半胱氨酸水平与中、重度EPVS病变负荷呈正相关(OR=6.721，95%CI：4.510～10.016，P<0.01)，且呈剂量依赖性[41]。

5 EPVS的临床意义

5.1 EPVS与脑血管疾病

EPVS与脑血管疾病患者的预后密切相关，EPVS是急性缺血性卒中自发性出血转化的危险因素(OR=1.351，95%CI：1.052～1.644，P=0.016)[42]，基底节区EPVS与缺血性卒中复发的风险增加有关(HR=1.82，95%CI：1.18～2.80，P=0.011)[43]。多因素分析结果显示，EPVS是急性脑出血患者神经功能预后、生活质量不良的独立危险因素(OR=1.124，95%CI：1.033～1.223，P=0.006；OR=1.425，95%CI：1.115～1.820，P=0.005)，EPVS影响脑出血患者发病后90 d的神经功能恢复和生活质量改善，增加病死率，可作为脑出血患者不良预后的预测因子[44]。有研究结果表明，76例很可能或可能的脑淀粉样血管病患者半卵圆中心重度EPVS的患病率高于其他脑出血患者[35.5%(27/76)比17.8%(8/45)，P=0.041]，提示半卵圆中心EPVS可能与脑淀粉样血管病有关[45]。

5.2 EPVS与认知功能障碍

脑内β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的主要发病机制之一[46]，EPVS可引起脑组织对β淀粉样蛋白的清除能力下降[47]。在一项关于EPVS和AD关系的研究中，对203例AD患者和94名正常老年人进行MRI检查后发现，AD组半卵圆中心脑白质高信号的体积、腔隙的体积、EPVS的体积均明显高于正常老年组(均P<0.01)，而基底节区EPVS的体积在两组间差异无统计学意义(P>0.05)，提示半卵圆中心的EPVS可能与β淀粉样蛋白沉积相关[48]。EPVS中的巨噬细胞可能通过引起神经血管功能障碍参与了AD的发病[49]。血-脑屏障破坏作为与EPVS改变相关的病理现象可在AD早期发生，且独立于β淀粉样蛋白和微管相关tau蛋白的沉积[50]。研究表明，颞叶内侧前上部PVS的改变可能代表了AD病理的早期特征[51]。EPVS也会增加血管性认知功能障碍的风险，在缺血性卒中患者中发现，年龄、高血压病和深部白质高信号与EPVS有关(线性回归分析结果显示，β=0.24，P<0.01；β=0.09，P= 0.025；β=0.31，P<0.01)，基底节区EPVS和缺血性卒中发作后1年的认知功能损害有关[调整了临床混杂因素(年龄、性别、牛津残障量表评分基线、高血压病、糖尿病、抑郁症)后，OR=1.72，95%CI：1.22～2.42，P<0.01；调整临床及影像学混杂因素如脑白质改变、皮质萎缩后，OR=1.54，95%CI：1.03～2.31，P<0.01][52]。最近研究表明，血浆趋化因子CXCL12介导的单核细胞向PVS的募集在神经病理性疼痛的神经炎性反应和由此产生的认知障碍中发挥重要作用[53]。

5.3 EPVS与其他神经系统疾病

特发性快速眼动睡眠行为障碍(idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的前驱标志物[54]，iRBD患者的EPVS负荷显著高于PD患者。研究表明，半卵圆中心EPVS高负荷和脑干EPVS高负荷分别是iRBD的独立危险因素(OR=1.10，95%CI：1.00～1.21，P=0.048；OR=1.95，95%CI：1.18～3.23，P=0.010)，较高的半卵圆中心EPVS负荷和黑质EPVS负荷与iRBD患者临床症状的严重程度呈正相关(OR=1.07，95%CI：1.00～1.14，P=0.041；OR=1.47，95%CI：1.02～2.12，P=0.037)，Spearman等级相关性分析结果表明，PD组中基底节区EPVS的数量与蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)评分呈负相关(r=-0.333，P=0.002)，提示较高基底节EPVS负荷与认知功能损害程度呈正相关[55]。iRBD和PD组之间的亚组分析显示，iRBD组半卵圆中心EPVS、基底节EPVS、黑质EPVS 和脑干EPVS均比PD组各部位EPVS负荷高[分别为：(21.3±8.5)个比(16.7±9.5)个，P=0.015；(15.0±5.4)个比(11.5±6.7)个，P=0.001；(2.7±1.7)个比(1.7±1.2)个，P=0.020；(3.3±1.6)个比(2.4±1.5)个，P=0.044][55]。iRBD和PD患者EPVS负荷不同，可能与淋巴系统的代偿机制有关[55]。PD患者EPVS负荷降低可能是严重脑代谢产物引流功能障碍的结果[55]。也有研究提示，半卵圆中心EPVS可能作为多发性硬化的标志物[56]。国内有研究表明，偏头痛患者EPVS发生率较高，且其主要分布在额顶叶皮质下白质区[57]。

随着MRI技术的不断发展，EPVS日渐成为临床研究的热点，通过对EPVS研究的逐渐深入，发现其与多种神经系统疾病相关，特别是不同位置的EPVS与不同神经系统疾病相关。但EPVS发病机制及危险因素尚不明确，因此需要多中心及大样本临床研究和实验室研究进一步探索，从而为脑血管疾病的治疗提供新的靶点。