泡沫细胞与血管性认知障碍的研究进展

冯潇潇，史晓英，郭星，赵金叶，何洪真，吕佩源,3,4（通信作者*）

（1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063210；2.河北省人民医院神经内科，河北 石家庄 050051；3.河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050017；4.河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075032）

0 引言

我国老年人痴呆的发病率逐年上升，严重影响老年患者的健康，是深受公众关注的社会问题之一。血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment,VCI)是引起老年期痴呆的主要病因之一。颈动脉粥样硬化(carotidatherosclerosis,CAS)作为一种长期、慢性的血管壁炎症性疾病，严重影响着脑血管不良事件的发生发展及老年人的认知功能。泡沫细胞(foam cells,FC)在动脉血管内皮下的聚集是CAS形成的关键，FC对VCI疾病的进展也具有重要作用。研究FC与VCI的关系，可以更好的防治VCI，从而达到延缓血管性痴呆(vascular dementia,VaD)的可能。本文的目的是基于FC在CAS形成过程中的作用及FC对以粥样硬化为危险因素导致的VCI的影响。为后续FC与VCI相关性及开发新的防治CAS及VCI的干预药物的研究提供参考。

1 FC的形成

1.1 FC的概述

FC是指吞噬了大量脂质的巨噬细胞或平滑肌细胞，FC形成的主要原因是脂质的摄取及胆固醇的酯化和外排这三个生物学过程的稳态失调。当低密度脂蛋白颗粒在动脉内膜聚集，并通过氧化及修饰作用促进炎性反应，导致单核细胞通过粘附、趋化作用进入血管壁的内膜后形成巨噬细胞，后者不断增加并吞噬低密度脂蛋白颗粒后变成FC[1]。脂质的沉积是粥样斑块形成过程中最重要的因素，也是损伤反应最早期的表现之一，故FC的形成被称为是CAS初期的标志。

1.2 FC的来源

FC的来源包括巨噬细胞及血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)。巨噬细胞是CAS早期FC的主要免疫细胞而VSMC多参与CAS后期FC的形成[2]。CAS的病理过程包含内皮损伤、脂质沉积及氧化应激。巨噬细胞在CAS早期阶段的主要作用是调节脂质堆积和脂质代谢以及维持慢性炎症反应[3-4]。巨噬细胞能增加氧化低密度脂蛋白的摄取进而促进FC的发育，这是形成粥样斑块的关键特征[5]。由于巨噬细胞是异质性的细胞群，在炎症反应的不同阶段中表现出不同的免疫反应表型[6]。所以在CAS的发病过程中，巨噬细胞主要有两个亚型，即：具有促炎特性的M1型和具有抑制炎症、促进组织修复功能的M2型[7]。巨噬细胞还具有很强的可塑性，M1型巨噬细胞通过暴露于Th1细胞因子而被诱导激活，M2型巨噬细胞通过暴露于Th2细胞因子而被诱导激活，而且M1型和M2型巨噬细胞可相互转化[7]。M2型巨噬细胞可被分为3种主要亚型:即M2a、M2b、M2c型巨噬细胞。因为M1型、M2型巨噬细胞具有不同的生物学功能：M1型巨噬细胞能通过促进炎症反应而影响CAS斑块的进展和稳定性；M2型巨噬细胞能发挥抗炎、清除凋亡细胞、促进血管生成等介导组织修复的功能。通过介入工具逆转巨噬细胞向M2表型转化，寻求CAS新的治疗靶点进而发挥CAS保护作用的研究已经成为新的热点。

VSMC位于血管中膜，是血管的主要成分，具有维持血管张力的功能，其结构及功能改变与CAS的发生发展密切相关，可促进CAS斑块形成及诱导斑块不稳定。VSMC可通过稳固纤维帽来稳定斑块，而VSMC若发生凋亡、坏死和衰老会导致胶原蛋白合成减少从而影响CAS斑块稳定性。典型CAS斑块是由表面的纤维帽和内在的大量脂质及坏死细胞构成的脂质核组成。CAS斑块纤维帽的形成及其完整性主要取决于VSMC产生的胶原蛋白[8]。易损性斑块的概念是指伴有脂质核心增大、纤维帽薄、新生血管增多以及炎症反应严重的动脉粥样硬化斑块[9-10]。研究表明高度分化的成熟型VSMC仍具有可塑性，当受到特定刺激时，VSMC可从收缩表型转变为合成表型（如巨噬细胞样细胞、FC、间充质干细胞、成骨样细胞）[11]。随着CAS的发生发展及斑块微环境的改变，如炎症因子的分泌、脂质的堆积等，VSMC可呈现巨噬细胞样表现[12]。近年研究显示，VSMC亦可通过其细胞膜表面表达的脂蛋白受体吸收脂质形成肌源性FC[12]。

颈动脉狭窄程度超过60%的无症状患者可以检测到斑块不稳定性，微梗死以及脑白质变化，进而出现VCI的情况，提示CAS中测得的斑块不稳定程度可以预测无症状患者的血管相关性认知损害。易损斑块是由薄的纤维帽破裂或出血所致，斑块不稳定性的存在不仅暗示栓塞的发生，而且还可以作为小血管疾病的标志，卒中患者的不稳定斑块程度与脑白质高信号的核磁测量相关。研究显示，无症状的中、重度CAS患者出现明显不稳定斑块时，他们的认知能力就会受损，而且强调运动，视空间和语言功能[13]。

2 VCI的概述

VCI是指由脑血管病相关危险因素和隐匿性（或非隐匿性）脑血管病引起的以认知障碍为主要特征的一大类疾病。VCI涵盖记忆、认知功能障碍在内的多认知领域损害，包含从轻度认知障碍到痴呆，也包括合并阿尔茨海默症等混合性病理所致的不同程度的认知障碍[14-15]。轻度VCI是指大于或等于1个认知域损害的诊断，不影响独立的日常生活；VaD指疾病进展至超过2个认知域损害且影响日常生活。VCI可发生于任何年龄，但是老年人更加易感。在患者生存质量受影响前对VCI进行临床医治，防止发展至痴呆晚期从而提高生活质量。依据病理学将VCI可以分为：多发性梗死性痴呆、小血管性痴呆、关键部位梗死性痴呆、低灌注性痴呆、出血性痴呆、遗传性血管性痴呆、和阿尔滋海默病伴脑血管病[16]。血管性痴呆是血管性认知障碍的严重表现。

3 FC与VCI的关系

在病理学研究中，脂质-纤维斑块-粥样斑块是动脉粥样硬化病变的顺序，FC参与粥样斑块形成的全过程。CAS作为一种脂类相关的炎症性疾病[17]，其发病机制与免疫系统的相互作用有关，动脉硬化形成的一个显著标志是携带脂质的巨噬细胞在内皮下区域的积聚，而这种巨噬细胞被称为FC。在脂质代谢异常和氧化炎症的前提下，FC在动脉内膜的积聚是CAS斑块形成的中心环节。FC分泌大量炎症介质进一步促进动脉壁的局部炎性反应导致血管壁的斑块钙化、内出血及破裂等，也进一步导致脑血管疾病的发生。潜在的细胞内、外脂质的沉积是CAS病变发展的关键触发因素。大量FC聚集成为脂质条纹，平滑肌细胞和FC逐渐凋亡坏死后释放的碎片形成了AS的脂质核心。晚期AS侵犯动脉壁逐渐形成血栓堵塞管腔，影响血液循环，造成细胞缺血性坏死而发生脑血管事件及VCI。

动脉硬化通常发生于动脉分叉或分支开口及血管弯曲的凸面，往往两侧同时受累。颈动脉作为颅内动脉的上源血管，与脑组织的血液灌注直接相关，颈动脉的斑块病变最常见于颈内动脉起始部、基底动脉、大脑中动脉和willis环。CAS表现出炎症细胞的生化特征，由于巨噬细胞既有清除功能又具有免疫功能，因此这种细胞类型可能代表细胞内胆固醇积累与炎症途径激活之间的联系。 在动脉内膜中，单核细胞就会在细胞因子，巨噬细胞集落刺激因子的影响下分化为巨噬细胞，巨噬细胞会积聚胆固醇酯，从而形成富含脂质的FC，这是脂肪条纹的标志。 FC的形成可以被视为胆固醇体内平衡的失衡。巨噬细胞在血脂异常和CAS中起着重要作用，巨噬细胞通过产生细胞因子，游离氧自由基，蛋白酶和补体因子促进局部炎症反应；通过抗原呈递细胞参与获得性免疫应答；通过分泌基质金属蛋白酶来促进病变重塑和斑块破裂进而促进CAS的发生[18]，巨噬细胞清道夫受体对修饰的脂蛋白的摄取受细胞因子的调节[19]，这表明炎症可能会显着影响血管壁中FC的形成。

多项研究的结果支持单核细胞、巨噬细胞和FC在促进动脉粥样硬化和不稳定斑块进展中的作用。扩大动脉粥样硬化斑块中最常见的免疫细胞是单核细胞和巨噬细胞。 这些细胞在胆固醇积累、损伤基质重塑、细胞因子产生和死细胞碎片清除方面发挥着重要作用。抗炎已成为预防动脉粥样硬化发生发展的治疗目标，在晚期动脉硬化斑块中，FC被认为是高度促炎的，巨噬细胞在动脉粥样硬化开始和发展过程中产生的主要促炎细胞因子是白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子[20]。肿瘤坏死因子与白介素-1和白介素-6存在于斑块内的细胞中，肿瘤坏死因子缺乏的小鼠的斑块体积减小和斑块炎症减少，证明了肿瘤坏死因子促进动脉硬化发展中的作用[21]。

因CAS属于长期慢性严重性疾病，故FC作用于CAS与众多脑血管疾病及认知障碍的发病密切相关。FC作用于认知功能的机制可能是：①脑供血障碍是VCI的重要危险原因。随着FC加剧CAS疾病的进展，颈动脉内中膜厚度不断增加，斑块的形成及不稳定斑块脱落引起颈动脉不同程度的狭窄和脑血流动力学改变。正常脑组织的血液供应严重受限而使脑组织长期处于缺血缺氧状态[22-23]。低灌注区域脑细胞对糖分的利用及蛋白质合成能力下降，除了干扰正常脑细胞代谢进而影响神经元的电活动以外，还会增加淀粉样蛋白损害脑白质，甚至引起脑白质疏松，破坏神经纤维束的功能，尤其是海马及其周围边缘系统[24-25]。②平滑肌细胞源性FC通过促进血管壁上的斑块钙化、内出血及破裂发展为不稳定斑块。易损斑块脱落后堵塞血管导致脑梗死灶，影响脑室周围白质、内囊等组织进而损害与认知功能有关的神经传导通路[26]。③研究证实，认知障碍是一种慢性炎症过程，而巨噬细胞源性FC会加重这种炎症反应，正常脑细胞缺血坏死可增加C反应蛋白、基质金属蛋白酶等炎性因子的含量，一定程度上也加快了CAS及VCI的进程[27]。CAS的程度越重，发生严重血管相关性认知障碍的危险性越高，而且认知障碍的发生不仅与粥样硬化引起的血管狭窄程度相关，更重要的是与斑块的性质密切相关。探究FC与VCI的相关性，可用于预测认知障碍的风险，故对于早期即有颈动脉硬化征象的脑梗死患者, 应积极进行干预治疗，制定合适的调脂策略和目标，减少脑缺血损害从而减少VCI的发生。

4 展望

正确认识FC在CAS斑块形成及稳定性中的作用特性和功能，寻找促使巨噬细胞及平滑肌细胞转化为有利表型的关键靶点,可以为预防和治疗CAS及VCI向痴呆进展开辟新的途径。VCI是具有不同潜在机制的一系列脑血管疾病，中年预防与治疗血管危险因素是一项重要策略。FC作为CAS形成过程中不可或缺的成分，对FC深入研究并逆转FC对CAS作用的进程，对于预防VCI是一种新思路，未来可着眼于于此类研究。