炎症在慢性血栓栓塞性肺高血压中的作用研究进展

党国琴，龙晓宙，李云凤，李博，祁泉

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院心外科，甘肃 兰州 730000；3兰州市第二人民医院儿科，甘肃 兰州 730000；3.甘肃省人民医院放射科，甘肃 兰州 730000）

1 概述

慢性血栓栓塞性肺高血压 ( chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH) 是多种原因导致未溶解的血栓持续存在，通过机化、纤维化、重构而引起近端肺血管阻塞、远端肺血管重构，最终导致右心衰竭，甚至死亡的严重疾病[1,2]，临床表现主要是呼吸困难、疲劳和活动耐力减低。依照我国2021年肺高血压指南的临床分类，CTEPH属于第四类肺动脉阻塞性疾病导致的肺高血压。按血流动力学分类，它属于毛细血管前性肺高血压，其特征是平均肺动脉压力（mean pulmonary artery presure，mPAP）≥25mmHg，肺动脉嵌压（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）≤15mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）>3Wood Units。

2 CTEPH的病理特点

⑴ 阻塞段的近端肺动脉出现一系列的病理性改变，包括血栓机化、内膜增厚以及进一步导致的管腔狭窄甚至闭塞[3]；⑵肺小动脉广泛存在新、旧不同时期的多发性血栓栓塞，而肺小动脉中膜肌层厚度可正常或变薄，或轻度肌层肥厚；⑶在阻塞段或非阻塞段远端的肌性动脉可见内膜增生、中膜平滑肌增殖以及血管丛样改变[4]，而未发生栓塞的肺动脉亦可出现与肺高血压（PH）类似的肺小动脉重构，部分肺毛细血管出现增殖样改变[5]，甚至支气管动脉迂曲样扩张等[6]，这也是部分患者栓塞面积和肺血管阻力升高不匹配的原因。

3 CTEPH发生的危险因素

（1）急性肺栓塞病史：尤其是复发性肺栓塞，大面积肺栓塞；（2）血液学因素：遗传性易栓症，Ⅷ因子、VWF因子水平升高，非O血型等；（3）其他合并疾病：原发或继发性抗磷脂综合征、脾切除、脑室心房分流手术、慢性炎症、甲状腺功能低下及恶性肿瘤等[5,7,8]。

4 其他

尽管各国学者已经提出了多种病理生理学机制来解释CTEPH的发生、发展过程，但CTEPH的致病因素和发病机制目前仍未明确。其可能涉及炎症、原位血栓和内皮功能障碍等多种因素。

5 炎症在CTEPH的作用

炎症反应是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，也是各种危险因素触发静脉血栓栓塞的共同途径[9]，其可能影响正常的血凝块分解。炎症在CTEPH中的作用已越来越多的受到各国学者的关注，CTEPH的发生、发展与全身及病变部位的炎症反应有关[6]，它可能是 CTEPH 血栓不溶解或血栓形成的主要原因之一。

5.1 CTEPH与葡萄球菌感染

在接受肺动脉内膜剥脱术(Pulmonary endarterectomy，PEA)的CTEPH患 者 中，超 过85%的患者在内膜剥脱的病理标本中检测到葡萄球菌DNA[10,11]；Bonderman等人[12]发现在CTEPH小鼠模型中，葡萄球菌感染延迟血栓溶解，促进体内血管纤维化重塑，表明细菌感染可能会延迟CTEPH的血栓溶解，尤其是葡萄球菌感染，这是CTEPH的一个危险因素。Naoyuki Kus等人[13]报道了一例患者在明确诊断为CTEPH之前，曾五次因肺炎发作住院治疗，其中有三次的痰培养中发现金黄色葡萄球菌感染，此患者并没有急性肺栓塞或深静脉血栓的病史，也没有血栓形成的经典危险因素，这一独特的病例报告表明，无症状的慢性炎症，特别是由葡萄球菌引起的炎症，可能在CTEPH的发展中发挥促进作用。

5.2 CTEPH与局部炎症细胞浸润

一些研究者报道了经肺动脉内膜剥脱术（Pulmonary endarterectomy，PEA）收集的病变肺血管组织进行形态学及细胞学测定：Tuder等人[14]发现近端肺动脉有炎症细胞浸润；Arbutini等人[15]证实存在纤维斑块、新生血管和动脉粥样硬化斑块、巨噬细胞、T淋巴细胞和钙化等免疫反应物质；Bernard 等人[16]证实存在有组织的血栓、炎症细胞、胆固醇结晶、钙化；Quarck等人[17]证实沿病变肺血管壁分布的、较多的T淋巴细胞、巨噬细胞以及靠近残余腔管、病变表面的中性粒细胞，和主要分布在病变深处的、较少的B淋巴细胞；PEA前接受肺动脉高压靶向治疗的患者中，T淋巴细胞累积显著降低；慢性血栓形成物质中含有丰富的巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞，尽管炎症细胞在血栓物质中很常见，但炎症细胞的聚集可能是参与CTEPH患者血栓不溶解和动脉粥样硬化不消退病理过程的重要因素之一[18]。

在肺高血压动物模型中，炎症先于血管重构的事实表明，免疫改变是血管疾病的原因而不是结果。免疫和/或炎症机制可能诱发肺大、小血管的病理性重构[19]，因此， CTEPH患者病变肺血管周围炎症及免疫细胞沉积和血管内浸润增加，可能通过损害肺血管的细胞功能而导致持续梗阻，从而在CTEPH的病理生理学中发挥重要作用[20,21]。

5.3 CTEPH与循环炎症因子

除了病变血管周围免疫细胞沉积和血管内浸润增加之外，某些炎症因子和趋化因子在CTEPH患者循环中异常升高，包括C反应蛋白、白介素6、干扰素-γ诱导蛋白-10、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白等。其中一些炎症和趋化因子与肺高血压患者更差的临床结果相关，并可作为疾病进展的生物标志物，同时是否进行抑制炎症因子的针对性治疗，开辟了新的治疗思路。

5.3.1 C反应蛋白（CRP）

它属于非特异性炎症介质，是炎症和组织损伤严重程度的敏感指标。健康机体水平极低，在炎症、创伤等情况下CRP水平显著升高。被广泛认为是心血管病和冠心病的风险预测因子，循环CRP水平升高是心血管疾病的独立危险因素，包括心肌梗死[22,23]、中风和动脉粥样硬化[20]。Wynants等发现CRP能够增强平滑肌细胞的有丝分裂活性，炎症细胞与内皮细胞的粘附。Bisoendial等人报道，向健康个体输注重组CRP可引起vWF、凝血酶原、D-二聚体和1型纤溶酶原激活物抑制剂水平显著升高[24]。可见，CRP局部诱导血管收缩、血栓形成、增殖和炎症因子的产生。有研究显示，与健康对照组相比， CTEPH患者CRP表达水平显著升高，CRP水平是其危险程度的独立预测因子[25]，其水平与mPAP显著正相关[20]，而接受PEA后，CRP水平明显降低，表明CRP在CTEPH发生过程中，与血栓的发生有关，并且在炎症反应启动的凝血、血栓周期中发挥重要作用[20]。上述研究结果提示CRP可能在CTEPH的发展中发挥作用[13]。

5.3.2 白介素-6(IL-6)

是一个多功能的炎症因子，在野百合碱诱导的肺高血压小鼠动物模型中观察到IL-6水平持续升高[26]，并与平滑肌细胞增殖有关；注射IL-6 单克隆抗体，明显降低肺动脉压力[27]；IL-6过表达的小鼠，通过转录因子诱导，促使肺动脉平滑肌细胞增殖，引起肺血管重构，自发地发生肺高血压和肺血管重构[28]，而IL-6敲除的小鼠对慢性缺氧诱导的肺高血压的发展更具抵抗性[29,30]。与健康对照组相比，CTEPH患者的IL-6水平显著升高[31]，并与右心室功能指标显著相关，与血流动力学相关，并可能通过调节下游介质，进一步影响血管重构[32]。CTEPH患者行PEA术后血流动力学不稳定与术后血浆IL-6水平较高有关，这表明IL-6可作为生物标志物来识别PEA术后发生残余肺动脉高压的风险[32]。在一项CTEPH患者行PEA的临床研究中，发现术前IL-6水平升高，在术后即刻达到峰值[33]，随后持续下降。在最近的肺动脉高压大鼠试验研究中，给予IL-6特异性拮抗剂逆转了野百合碱诱导的肺动脉高压（MCT-PH）和Z-3（2，4-二甲基吡咯-5-烃基）亚甲基-2-吲哚满酮（SU5416）联合慢性持续低氧诱导的肺动脉高压（SU/Hx-PH）[34]。在缺氧诱导的小鼠PH中，也发现了IL-6阻断的减弱作用[27]。目前，TRANSFORMATIONUK试验正在进行中，PH患者正在接受抗IL-6治疗，这项研究的结果值得我们期待[35]。而在CTEPH患者中是否能给予IL-6特异性拮抗剂逆转肺动脉高压及血管重构，仍然需要进一步的研究。

5.3.3 干扰素-γ诱导蛋白-10 (IP-10)

它在单核巨噬细胞、活化的成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞等多种细胞内表达。IP-10具有趋化炎症细胞，促进多种细胞释放炎症因子、抑制新血管生成、诱导细胞凋亡等作用。可导致来自人肺动脉的原代内皮细胞功能障碍[36]。在CTEPH患者的PEA组织中IP-10的表达上升，局部的IP-10可能会吸引来自外膜或循环纤维细胞的成纤维细胞进入血栓栓塞物质，导致这些分泌胶原的细胞持续聚集，并可能导致血管内物质的生长和硬化[28]。IP-10与心脏指数、6分钟步行距离(6MWD)、血流动力学以及肺一氧化碳扩散能力(DLCO)呈负相关。综上所述，IP-10在CTEPH肺血管重构中发挥重要作用[28]。

5.3.4 肿瘤坏死因子α（TNF-α）

它是一种重要的炎症和促凋亡介质，与血管内皮功能紊乱密切相关，它可激活大隐静脉平滑肌细胞，使其增生并向内膜迁移，导致内膜形成[37]，引起血管重构。TNF-α的暴露还可导致血小板聚集和激活[38]，然后与血小板和红细胞上的受体相互作用[39]，促进血液凝固、抑制纤溶，形成血栓；TNF-α的暴露也导致自发的血浆蛋白致密团状沉积、包围和覆盖红细胞，并显示与血小板伪足的相互作用。

PH患者的循环中TNF-α水平升高，这与较差的生存率相关[32]。值得注意的是，过表达TNF-α的转基因小鼠会自发形成PH[40,41]，而MCT-PAH或高流量左向右分流诱导的肺动脉高压大鼠或犬TNF-α表达升高[42]。

与健康对照组相比TNF-α水平在CTEPH组明显升高[33,43]，通过活化B细胞的核因子-κ轻链增强子（NF-κB）激活的炎症因子可能抑制内皮细胞凋亡，从而导致肺血管重构[9]，并与患者的生存质量存在相关性。在一项CTEPH患者行PEA的临床研究中，发现术前TNF-α水平升高，术后24小时内显著下降。依那西普（Etanercept），一种可溶性肿瘤坏死因子受体II二聚体，可拮抗TNF-α。在大鼠中预防和逆转野百合碱诱导的肺高血压[44]、在SU/ Hx诱导的肺动脉高压大鼠中，逆转肺高血压[45]。

5.3.5 单核细胞趋化蛋白（MCP-1）

它属于β亚家族，并以以Cys-Cys方式排列的趋化性细胞因子，也称CC趋化性细胞因子，在体外对单核/巨噬细胞具有强大的趋化激活作用。CTEPH患者血浆中MCP-1显著高于健康对照组[17]。在CTEPH中，MCP-1合成是一种代偿现象，通过心肌负性肌力作用维持肺循环正常。肺血流动力学的改变，导致血压或肺血管剪切力发生相应的变化，加上免疫和炎症反应，可能激活肺动脉内皮细胞或单核细胞/巨噬细胞，上调MCP-1的合成，诱导新生内膜形成，在肺动脉重构中，MCP-1与肺血管阻力增加密切相关。PEA术后MCP-1与PVR同时下降，综上所述，MCP-1的升高反映了CTEPH肺血流动力学的恶化。

6 结论

综上所述，CTEPH患者病变肺血管周围炎症、免疫细胞沉积和血管内浸润增加循环中产生的炎症细胞因子，如CRP、IL-6、IP-10、TNF-α、MCP-1等与其发生发展密切相关。进一步证实炎症机制贯穿于CTEPH发生、发展的全过程，尤其在血栓形成以及血管重构过程中意义重大，其分子机制以及可能的信号通路还不明确，但抗炎治疗已经成为CTEPH治疗的新焦点，以便在CTEPH患者中早期确定最佳的治疗方案。