中西医结合治疗难治性原发性胆汁淤积性肝硬化1例

韦楚楚 盛正和 广西柳州市人民医院 545000

原发性胆汁性肝硬化 (Primary biliary cirrhosis，PBC) 是一种表现为慢性胆汁淤积、抗线粒体抗体阳性、肝穿刺病理呈非化脓性炎症和小叶间胆管破坏的缓慢进展性胆汁淤积性自身免疫性肝病。其发病机制多认为与遗传易感性、环境因素和宿主免疫相关，目前尚无十分有效的治疗方法[1]。本文报告1例经中西医结合治疗效果满意的病例，现报道如下。

1 病例资料

1.1 初诊 患者，女性，66岁，于2021年5月18日以“反复右上腹胀痛8年，再发加重伴发热3d”为主诉就诊。患者8年前因右上腹胀痛在外院就诊，完善相关检查，诊断为“胆汁淤积性肝硬化”，予熊去氧胆酸保肝治疗，病情仍逐渐进展，并出现腹部胀满、膨隆，双下肢水肿，予护肝、抗感染、腹腔穿刺引流等治疗，症状可缓解，但反复发作。3d前患者上腹部胀痛再发加重，伴发热、咳嗽咳痰，最高体温38.8℃，至我院急诊就诊，查腹部B超提示肝硬化、腹腔积液，并收至感染科住院，其间查胸腹部CT提示两肺感染(右肺为主)，肝硬化、腹腔、胸腔、心包多浆膜腔积液，经护肝、抗感染、利尿、纠正低蛋白血症等治疗，效果欠佳。为寻求中西医结合治疗，经会诊后转至我科。转入时症见腹痛、腹胀明显，低热，口干，进食固体食物需送水服，双手遇冷后发黑、发紫，双下肢水肿，纳差，夜寐一般，小便量少，大便干结、量少。舌暗红少津，苔厚黄燥，脉弦细。查体：T:37.6℃，腹围84cm。神清，精神差，双肺呼吸音稍粗，两下肺可闻及湿啰音(右肺明显)，腹饱满，全腹部压痛、以右上腹明显，无反跳痛，莫菲氏征阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。双手雷诺现象，双下肢轻度凹陷性水肿。辅查：血常规：血红蛋白浓度87.0g/L↓，中性粒细胞百分数70.2%↑；C-反应蛋白77.39mg/L↑，降钙素原0.270ng/ml↑。电解质：钾3.41mmol/L↓，钠128.6mmol/L↓，氯93.6mmol/L↓，钙1.98mmol/L↓；肾功能:胱抑素2.30mg/L↑，肌酐136.0μmol/L↑，尿素12.96mmol/L↑，尿酸617.8μmol/L↑，内生肌酐清除率35ml/min↓；BNP 1 697.00pg/ml↑；肝功能:直接胆红素9.1μmol/L↑，白蛋白25.6g/L↓，γ-谷氨酰基转移酶71.0U/L↑；血沉:82mm/h↑，D-二聚体9.26μg/ml↑。甲状腺功能:三腆甲状腺原氨酸0.31nmol/L↓，甲状腺素34.65nmol/L↓，游离三碘甲状腺原氨酸1.30pmol/L↓，游离甲状腺素8.80pmol/L↓，促甲状腺激素17.232mIU/L↑。抗核抗体测定(ANA):阳性↑，ANA核型分析 (核均质型)1∶10 000↑，ANA核型分析 (胞浆颗粒型)1∶1 000↑。ENA抗体十项:抗SSA阳性↑，抗CENP B抗体阳性↑。自身免疫性肝病抗体:抗线粒体抗体M2阳性↑。胸腹CT:考虑两肺感染(右肺为主)，两侧胸腔少量积液(左侧较前增多，右侧新增)，两侧胸膜增厚、粘连，心包中量积液，纵隔、两侧腋窝及两侧心膈角区、腹腔及腹膜后多发淋巴结显示，肝硬化，脾萎缩，食道下段及胃底静脉曲张？门脉增宽并密度不均匀，大量腹水伴自发性腹膜炎。结合患者病史资料、症状及上述辅助检查结果，诊断如下：西医诊断：1.原发性胆汁性肝硬化(失代偿期)；2.自发性腹膜炎；3.肺部感染；4.多浆膜腔积液(胸腔、腹腔、心包)；5.低蛋白血症；6.甲状腺功能减退症；7.电解质代谢紊乱(低钾、低钠、低氯、低钙)；8.肾功能不全。中医诊断：鼓胀病 正虚邪恋证。拟西医治疗方案如下：熊去氧胆酸250mg,口服，2次/d；甲泼尼龙琥珀酸钠20mg，静滴，1次/d；同时结合抗感染、利尿、纠正低蛋白血症、纠正甲减，补液、纠正电解质紊乱等对症支持治疗。中医方面，患者腹痛、腹胀如鼓，低热、口干、乏力、纳差，双下肢浮肿，舌暗红少津，苔厚黄燥，脉弦细。经中医四诊辨证，属“鼓胀”范畴，证属正虚邪恋(正虚为气血阴阳俱虚，邪恋为气滞血瘀、水湿互结)，治则：扶正祛邪，治法：温阳益气、养阴退热、利湿消肿、养血活血，予中药汤剂内服(处方：附片9g、黄芪30g、青蒿12g、醋鳖甲30g，先煎；牡丹皮15g、白芍15g、地黄15g、知母12g、陈皮15g、干姜9g、苍术15g、炒白术15g、草果12g、大腹皮15g、赤小豆40g、猪苓15g、桑白皮15g、北柴胡9g、当归12g、桂枝12g。共5剂，每日1剂，煎药机代煎取汁400ml，分2次温服，每次200ml)，经治疗，患者无发热，仍腹胀、腹痛明显，纳食稍好转，舌暗红少津无苔，脉沉细，复查肝功能提示白蛋白正常，腹部彩超显示腹腔积液较前稍减少，此时考虑恋邪渐去，正虚突显，治法调整为：益气温阳养阴、养血活血利水。予调整中药汤剂带药出院(处方：附片15g、黄芪30g、桂枝12g、干姜12g、白术15g、大黄15g、炒枳壳30g、大腹皮15g、白芍30g、醋鳖甲30g、川芎15g、三七粉9g、山萸肉15g、陈皮30g、赤小豆60g、芒硝12g。共7剂，每日1剂，煎药机代煎取汁400ml，分2次温服，每次200ml)。

1.2 二诊 2021年6月18日二诊，患者低热、气促，腹胀、腹痛，时有咳嗽，纳差，双手皮肤遇冷后发紫、发黑，夜寐一般，小便量少，大便干结。舌暗红少津无苔，脉沉细。查体：T:37.4℃，腹围78cm，神清，精神一般，双肺呼吸音稍粗，两下肺可闻及少量湿啰音，腹饱满，上腹轻压痛，移动性浊音阳性，双手雷诺现象，双下肢轻度凹陷性水肿，余未见阳性体征。辅查：血常规:红细胞计数2.75×1012/L↓，血红蛋白浓度83.0g/L↓，中性粒细胞百分数77.2%↑。降钙素原:0.273ng/ml↑。肾功能:内生肌酐清除率40ml/min↓，胱抑素2.18mg/L↑，余正常。肝功能十三项:白蛋白30.7g/L↓，白球比0.90↓，γ-谷氨酰基转移酶76.0U/L↑，胆碱酯酶2 121U/L↓，余正常。血沉测定(ESR):27mm/h↑。腹部B超：肝硬化，门静脉不完全栓塞，胆囊壁水肿，脾萎缩，腹腔积液。全腹MRI平扫+增强：肝硬化，脾萎缩，门静脉高压(食道下段—胃底静脉曲张)，拟门静脉栓塞(血栓)，大量腹腔积液，伴自发性腹膜炎，肝内胆管轻度扩张，腹腔及腹膜后多发淋巴结显示。西医治疗方案：患者再次发热入院，复查C反应蛋白、炎症指标较前升高，肝功能提示低蛋白血症，肝脏MRI提示门静脉栓塞、大量腹水，考虑合并门静脉血栓、伴自发性腹膜炎、肺部感染，在继续原一诊方案抗感染、利尿、补充人血白蛋白等治疗基础上，加用依诺肝素0.4ml抗凝；甲泼尼龙琥珀酸钠20mg抗炎，静滴，1次/d，硫酸羟氯喹片200mg，口服，2次/d；吗替麦考酚酯片50mg免疫抑制治疗，口服 ，2次/d。中医方面，考虑患者余邪留恋不去，继续以益气温阳养阴、养血活血利水为法，在上方基础上加用烫水蛭9g、熟大黄12g，以逐瘀泄热，加强活血利水之功效，荡涤余邪。经上述治疗，患者无发热，腹痛腹胀较前明显好转，双下肢无水肿，腹围71cm，复查CRP、血沉正常，肝功能十三项:白蛋白36.0g/L正常。病情好转出院。

1.3 三诊 患者于2021年7月19日为复诊入院，未再发热，腹胀、腹痛较前明显好转，腹水减轻，病情逐步稳定，复查γ-谷氨酰基转移酶、血沉、C反应蛋白、血浆D2聚体等指标呈逐步下降趋势，复查肝功能提示白蛋白丢失减慢。2021年7月21日复查胸腹CT：考虑两肺感染病灶较前吸收减少，原两侧胸腔积液基本吸收，心包少量积液较前减少，纵隔、两侧腋窝及两侧心膈角区、腹腔及腹膜后多发淋巴结显示，对比前片，心膈角区淋巴结较前略缩小；腹水(较前减少)伴自发性腹膜炎改变；余征象同前。西医方案:考虑患者病情逐步稳定，予激素减量至甲泼尼龙片12mg，1次/d，停用抗感染治疗，余治疗方案不变。中医方面：仍以益气温阳养阴、养血活血利水为法，守原方加减。

1.4 多次复诊 患者于2021年9月1日、2021年10月13日、2021年11月24日多次复诊入院，患者均无发热，腹胀、腹痛、口干明显缓解，无双下肢水肿，纳食逐渐恢复，大便1～2次/d，成形，小便淡黄，量尚可，舌暗红少津，少苔，脉沉细。复查肝功能提示白蛋白正常或仅轻度下降，γ-谷氨酰基转移酶、血沉、C反应蛋白、血浆D2聚体均恢复正常。2021年11月24日复查抗核抗体测定(ANA):阳性↑(≥1∶320)，ANA核型分析 (核均质型)1∶100↑，ANA核型分析 (核仁型)1∶100↑ANA核型分析 (胞浆颗粒型)1∶320↑，滴度较初诊时明显下降。现患者西医方案如下：激素现减量至甲泼尼龙片8mg 1次/d；吗替麦考酚酯片25mg，2次/d;硫酸羟氯喹200mg ,2次/d；熊去氧胆酸250mg,2次/d;依诺肝素0.4ml,皮下注射,1次/d;余继续抗骨质疏松、抗甲减、护胃、利尿等对症治疗。中医方面，以扶正为主、祛邪为辅为治则，以益气温阳养阴、养血活血利水为法，守方加减。

按语：西医方面，患者确诊胆汁淤积性肝硬化长达8年，曾长期服用熊去氧胆酸治疗，但病情仍逐步进展至肝硬化腹水，患者入院后查ANA、抗SSA、抗CENP B、抗线粒体抗体M2均阳性，考虑本例患者为熊去氧胆酸应答不佳的难治性胆汁淤积性肝硬化，且合并自身免疫性肝炎，根据2015年胆汁淤积性肝硬化诊断和治疗共识[2]，拟在维持熊去氧胆酸治疗基础上，给予小剂量糖皮质激素及羟氯喹、吗替麦考酚酯等免疫抑制治疗，患者病情得到逐步控制，复查生化、免疫、影像学等指标均提示病情好转。中医方面，初诊时表现为腹痛、腹胀如鼓，发热、双手发紫、遇寒加重、下肢水肿等，考虑本病患者病史长达8年余，属于“鼓胀病”晚期。患者久病各脏腑功能受损，脾肾尤甚，脾虚运化无权、肾虚气化功能障碍，故水湿内停，日久气滞、血瘀、水停互为因果，为标；气虚及阳，阳损及阴，最终阴阳两虚。故此时患者以正虚为主，其中正虚为气血阴阳俱虚。患者发病初始阶段，虽正虚明显，但仍夹杂滞、血瘀、水停等留恋不去，故反复痛、胀、肿，此时治则当扶正祛邪，方中附子归脾、肾经，且《本草正义》言：“附子，本是辛温大热，其性善走，故为通行十二经纯阳之要药”，故既可温脾阳，又可助肾火；此外黄芪乃甘温纯阳之品，《本草纲目》记载其具有“补诸虚不足、益元气”功效，在方中起补虚、益气升阳、利水消肿之效，两者共为君药。青蒿、醋鳖甲、牡丹皮、白芍、当归、地黄、知母、炒白术、干姜、桂枝共为臣药，其中青蒿、醋鳖甲、地黄、知母养阴退热、入络搜邪；白芍、当归、牡丹皮养血活血；白术、干姜助附子、黄芪以加强健脾温阳之功效；桂枝既可温脾阳助运水，又可温肾阳助膀胱气化。佐以北柴胡、陈皮、苍术、草果、大腹皮、赤小豆、猪苓、桑白皮，以理气燥湿、利水消肿。全方奏温阳益气、养阴退热、养血活血、利湿消肿之功效。

2 小结

目前西医治疗原发性胆汁淤积性肝硬化的主要治疗药物仍是以熊去氧胆酸为主，另外，糖皮质激素、免疫抑制剂、贝特类药物、生物制剂等亦常用于治疗本病，但临床疗效尚不确切[2]。近年研究发现中医药治PBC有独特的优势，本病多属中医学中“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。李东垣在《兰室秘藏·中满腹胀论》提出“皆由脾胃之气虚弱，不能运化精微而制水谷，聚而不散而成胀满”，主张脾胃虚弱生寒、胃中寒则胀满为本病病因、病机；喻嘉言在《医门法律·胀病论》中指出：“胀病亦不外水裹、气结、血凝……”，提出其病机不外乎气血水瘀积腹内而发病。现代医家则提出本病病机为以“湿、瘀、毒、虚”的病机演变过程，以及肝、脾、肾等多脏腑气血阴阳亏虚所导致[3]。古今医家对本病病因病机的论述虽无统一定论，但不外肝、脾、肾功能失调及虚损，气滞、血瘀、水停互结于内，认为本病病性为本虚标实，故提出以攻补兼施为治则，临床按照其气滞、血瘀、水停、正虚之轻重，在理气消胀、活血化瘀、利尿逐水、扶正培本诸法中化裁，并取得了一定临床疗效[4-5]。可见，中西医相结合治疗给本病提供了新的思路及方向。