T淋巴细胞在口腔扁平苔藓发生发展中的作用研究进展

杨连杰，郑凯月，刘英

1 川北医学院附属医院口腔科，四川南充 637000；2 遂宁市中心医院口腔医学中心

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是发生于口腔黏膜的一种慢性炎症性疾病，病因不明，全球患病率约为1%［1］。OLP多见于女性，35岁以上患者居多，常单发于口腔黏膜，也可发生于生殖器或皮肤黏膜。OLP主要表现为口腔黏膜双侧对称的网状白纹、充血糜烂、溃疡，患者常自觉黏膜粗糙或伴有疼痛。OLP 的主要组织病理学表现为上皮下密集的T淋巴细胞呈带状浸润和基底细胞液化变性［2］。关于OLP的发病机制，目前临床的总体共识是，非自身抗原在机体内被识别，引起免疫细胞和非免疫细胞、细胞因子和粘附分子之间错综复杂的相互作用，导致免疫细胞失调，最终导致口腔角质形成细胞凋亡、上皮下基底膜破坏和损伤性的免疫反应。目前，对OLP发生发展有重要作用的免疫失调机制仍未完全了解。T 淋巴细胞（T lymphocyte）又称T 细胞，由位于骨髓中的淋巴干细胞在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环的途径运输到全身的组织和免疫器官中发挥免疫作用。根据是否表达CD4 或CD8，T 细胞分为CD4+T 细胞和CD8+T 细胞，共同辅助TCR 识别抗原，发挥T 细胞对抗原的细胞毒性作用；根据作用功能可将T 细胞分为辅助性T 淋巴细胞（helper T lymphocytes，Th）、细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和调节性T 细胞（regulatory T lymphocyte，Treg）。研究T 细胞在OLP 发生发展中的作用，有助于深入了解OLP 的发病机制，为后续临床诊疗提供理论基础。现将T 细胞在OLP发生发展中的作用研究进展综述如下。

1 CD8+T细胞在OLP发生发展中的作用

60%～65%的T 细胞表面表达CD4，30%～35%的T 细胞表面表达CD8。CD4+T 细胞与MHC Ⅱ类分子结合，识别抗原肽，活化后分化为Th 细胞。CD8+T细胞可与MHC Ⅰ类分子结合，受到抗原肽刺激时活化为细胞毒性T 细胞，特异性杀伤靶细胞。CD4+T、CD8+T 在OLP 的发生发展起重要作用。目前多数学者认为，CD4+T 细胞在OLP 组织及外周血中均呈低表达［3-4］。而CD8+T 细胞在病损组织中过表达，并且其通过基底膜中断区域而迁移进入OLP上皮内发挥作用［5］。

趋化因子CXCL9/CXC10及外源诱导的MIP-1α/β在与CCR1/5 结合后对CD8+T 细胞的迁移有着促进作用［6-7］。到达上皮内CD8+T 细胞通过两种方式激活；一种是由包括Th1 等细胞产生的IL-2、TNF-α 和IFN-γ 的激活，另一种方式是通过直接结合MHCI类呈递免疫细胞或角质形成细胞上的抗原激活［8］。进入到上皮内活化的CD8+T 细胞可能驱动角质形成细胞凋亡，免疫染色分析显示CD8+T 主要位于凋亡的角质形成细胞附近，而CD4+T 细胞主要位于固有层中［9-10］。有学者［11］基于对OLP 病变组织切片中胶样小体进行检测，发现角质形成细胞凋亡主要是CD8+T细胞介导的免疫反应的结果。

OLP 组织CD4+、CD8+T 细胞的表达具有重要临床意义，可作为判断OLP 病情严重程度、病程及临床分型的重要依据。上皮组织内CD8+T 淋巴细胞的浸润程度与OLP 患者的疾病缓解率成反比，而CD4+/CD8+与OLP 患者的疾病治疗有效率成正比［12］。另外通过对每高倍镜下CD8+T 淋巴浸润个数进行观察，发现16 个细胞/高倍视野是判断OLP临床分型缓解型或难治型的临界值［13］。CD8+T淋巴细胞可作为OLP 癌变潜能的重要指标，当癌变风险随OLP 上皮异常增生程度增高而升高时，其病损组织的CD8+T细胞比例升高［14-15］。

2 Th在OLP发生发展中的作用

Th表面均表达CD4，CD4+T淋巴细胞又称Th细胞，其中未受抗原刺激的原始CD4+T 细胞为Th0。Th0 受到刺激后可分化为Th1、Th2、Th9、Th17 及Th22 等，其向不同谱系的分化受抗原性质和细胞因子差异的影响。

2.1 Th1、Th2在OLP发生发展中的作用 Th1通过分泌干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白细胞介素2（IL-2）等Th1 型细胞因子参与免疫反应。Th1 型细胞因子主要促进Th1 细胞增殖、抑制Th2 细胞增殖、增强细胞免疫。Th2 通过分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及IL-13 等Th2 型细胞因子参与免疫反应。Th2 型细胞因子的作用主要有抑制Th1 细胞的增殖、促进Th2 细胞的增殖、活化B 细胞参与体液免疫。

Th1、Th2 细胞比例失调与OLP 的发生发展有关。研究［16］发现，OLP 组织中Th1、Th2 细胞数量及Th1/Th2 显著高于健康对照组。Th1、Th2 细胞数量失调进一步导致Th1、Th2型细胞因子在OLP中表达失调。OLP 组患者唾液Th1 型细胞因子IFN-γ 和Th2 型细胞因子IL-6、IL-10 水平显著高于健康对照组［17］。另有研究［18］发现，OLP 患者血清IFN-γ、IL-4水平升高，同时病灶组织中IFN-γ、IL-4 表达升高。Th1 细胞可能与基底紊乱、基底细胞液化变性有关。Th1 及Th1 型细胞因子IFN-γ、IL-2 主要分布在淋巴浸润带紧邻上皮基底膜的位置，而Th2 型细胞因子IL-4 和IL-10 主要分布在远离基底膜的固有层［18-19］。也有学者［20］认为，OLP 的发生发展与Th1 无关，而与Th2相关，OLP患者外周血Th1型细胞因子的表达水平与正常对照组比较差异无统计学意义，但外周血Th2 型细胞因子表达升高，且与OLP 患者的病情严重程度呈正相关，不同临床分型的OLP 可能是导致该差异的重要原因。OLP 患者出现Th1、Th2 紊乱的机制可能为：Th1 分泌TNF-α 与IL-1 可协同增加MHC Ⅰ及Ⅱ类抗原、黏附分子和趋化因子表达，促进OLP 的慢性炎症反应。IL-12 及IL-18 可激活转录因子STAT4 和AP-1 表达，协同促进OLP 组织IFN-γ mRNA 的转录，同时抑制Th2 相关细胞因子IL-10的合成［21］。

2.2 Th9、Th17 在OLP 发生发展中的作用 Th9 除了由Th0 分化而来，还可由TCF-β 诱导Th2 细胞分化产生。Th9 主要分泌IL-9，IL-9 在过敏性疾病、抗寄生虫感染和自身免疫病中发挥免疫作用。Th17主要通过分泌IL-17 等细胞因子在自身免疫病的发生发展中发挥重要作用。Th9 和Th17 与OLP 的发生发展密切相关。

外周血Th9、Th17 表达可用于判断OLP 的病损类型和病情严重程度。网纹型OLP 患者外周血Th9表达高于糜烂型，而糜烂型高于健康对照组；但糜烂型OLP 患者外周血Th17表达高于斑纹型，斑纹型高于对照组［22］。Th17 分泌的IL-17 在OLP 组织及外周血高表达，且萎缩糜烂型者高于网状型［23］。OLP 唾液中细菌的多样性和复杂性的显著增高导致组织中IL-17 的表达升高，且IL-17 的表达与OLP 患者病情严重程度评分存在显著正相关［24］。王紫莹等［25］研究发现，Th17 分泌的IL-17 通过刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子，如IL-6、IL-8、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子及细胞黏附因1 等，协同促进炎症的发生发展。针对Th17/TC17的靶向药用于OLP的疗效较好。Th17可协同作用Th9/IL-9，诱导OLP 中的MMP9 水平升高，进一步加重OLP 的严重程度［22］。

2.3 Th22、Tfh 在OLP 发生发展中的作用 Th22 通过分泌IL-22、IL-13 和TNF-α 等细胞因子参与上皮组织的炎症反应，在银屑病和特应性皮炎的发生发展中发挥重要作用。另外，Th22 还表达CC 亚族类趋化因子受体（CCR4、CCR6 和CCR10），促进T细胞的迁移。 滤泡辅助T 细胞（follicular helper T cell，Tfh）作为CD4+T 细胞的一种，存在于外周免疫器官淋巴滤泡中，可分泌IL-21 参与免疫应答，其对B 细胞介导的免疫反应有重要促进作用，但对目前Tfh对T细胞的作用相关研究较少。

目前，对Th22、Tfh 细胞与OLP 的关系相关研究比较少。OLP 组织IL-22 的表达升高，通过调控STAT3 依赖性机制，诱导角质形成细胞分泌多种促炎因子，参与炎症反应，同时抑制角质形成细胞的增殖和迁移分化［26-27］。另有研究［28］发现，溃疡型OLP组织中Tfh 样细胞表达高于非溃疡型，OLP 患者外周血CD19+B 细胞均明显升高，IL-21 明显下降。Th22、Tfh 细胞在OLP 发病机制中的具体作用有待于进一步深入研究。

2.4 Treg 细胞在OLP 发生发展中的作用 Tregs 被认为在免疫反应的调节控制中发挥重要作用，可抑制自身免疫疾病、感染性疾病的发生发展，同时维持机体免疫稳态。Tregs 由初始T 细胞在IL-2、TGF-β和IL-10 的诱导下分化而来，并释放抗炎细胞因子TGF-β、IL-10 和IL-35，抑制T 细胞活化［29］。其中Foxp3（forkhead box p3）转录因子是Treg 的重要标志，对Treg发挥免疫作用至关重要。

外周血及组织Treg 表达与OLP 的发生发展密切相关。Tregs 的数量与OLP 疾病活动度之间存在负相关，OLP 患者的外周血及组织中Tregs的表达明显高于对照组，且网状型高于糜烂和萎缩溃疡型［30-31］。TAO 等［32］研究发现，网状型或糜烂型OLP患者组织间Tregs细胞数量并没有统计学差异，且经过治疗后OLP 患者外周血中Tregs 比例明显升高。但也有学者［33］研究后发现，OLP 患者外周血Tregs的比例在羟氯喹治疗后下降。

Th17/Treg 失衡也是导致OLP 发生发展的重要原因。Treg 和Th17 在OLP 外周血及组织中表达均增加。OLP 患者外周血及组织中Th17/Treg 在糜烂型显著高于正常组及网纹型［34］。Tregs 细胞可通过调节IL-35、IL-15 等细胞因子发挥免疫调节作用，OLP 患者外周血外源性IL-35 可通过上调Treg 细胞的表达来调节Th17/Treg 的平衡［35］。研究［36］发现，OLP患者外周血Treg表达越高，IL-15水平也越高。

综上所述，OLP 是一个T 细胞介导的免疫损伤过程。OLP上皮组织内固有免疫细胞和口腔角质细胞导致慢性、失调免疫反应，增加OLP 组织内细胞因子、趋化因子和黏附分子表达，从而将T细胞募集到OLP组织中。研究T细胞在OLP发生发展中的作用有助于后续靶向药物的开发。但目前对OLP 发病机制的研究多倾向于对单个T细胞亚群及其相关的细胞因子，今后应进一步深入探讨各型T 细胞在OLP发生发展中的作用及作用机制。。