儿童噬血细胞淋巴组织细胞增多症的诊断及治疗（附5例分析）

蔡洁，袁丽萍，夏珣，孙静敏，胡波

安徽医科大学第一附属医院儿科，合肥 230022

噬血细胞淋巴组织细胞增多症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种多器官、多系统受累的巨噬细胞增生性疾病［1］。HLH 主要表现为持续发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝脏损伤、凝血障碍、高铁蛋白血症、NK 细胞杀伤活性降低/缺失［1］。HLH 病情发展迅速，但早期不易明确诊断，从出现症状到明确诊断时间较长［2］。HLH 的病死率高达75%，主要与多器官衰竭、出血、感染性休克有关［3］。临床上儿童HLH以继发性HLH多见，早期临床表现不典型、实验室检查缺乏特异性，极易造成误诊、漏诊。为提高临床医师对儿童HLH 的认识，及早明确诊断HLH，及时对症治疗，提高患儿生存质量。2018 年1 月—2021 年9 月，安徽医科大学第一附属医院儿科收治了5 例HLH 患儿，现对其临床资料回顾性分析，总结其有效诊治方法。

1 资料分析

1.1 临床特征 5 例HLH 患儿，其中男4 例、女1例，年龄1～5 岁。5 例患儿均以发热为首发症状入院，发热持续7～21 天，其中伴有皮疹2 例、咳嗽3 例、眼睑水肿2 例、肝脾肿大2 例、淋巴结肿大3 例。

1.2 实验室检查结果 5 例患儿中外周血血红蛋白（HB）＜90 g/L 者4 例、血小板（PLT）＜100×109/L 者3例、中性粒细胞绝对数（N#）＜1.0×109/L 者3例。肝功能指标检查谷丙转氨酶（ALT）＞40 U/L 者4 例、甘油三酯（TG）≥3.0 mmol/L 者5 例。凝血功能指标纤维蛋白原（FIB）≤1.5 g/L 者1 例，铁蛋白（SF）≥500 μg/L者5例。入院时5例患儿血清SF水平均明显升高，其中4 例患儿血清SF＞2 000 μg/L。2 例患儿早期出现白细胞（WBC）和中性粒细胞降低，2 例在疾病进展中出现WBC和中性粒细胞降低。5例患儿血清乳酸脱氢酶（LDH）水平均升高，且疾病早期即升高，最高可达5 950 μ/L。细胞因子检查可见5例患儿血清白细胞介素2R（IL-2R）水平均升高。5例患儿均进行骨髓穿刺细胞学检查，其中2 例可见嗜血细胞现象。

病原学抗体检查发现，5 例患儿中EB 病毒阳性2 例、肺炎支原体阳性2 例、乙型流感病毒阳性2 例、副流感病毒阳性2 例及链球菌阳性1 例。1 例继发川崎病的患儿抗核抗体和抗SS-A60 抗体阳性。影像学检查可见患儿肺炎2 例、肝脾大2 例、轻度肺动脉高压3例及双肾弥漫性病变1例。

1.3 治疗方案及疗效 5例患儿均予抗感染治疗，采用阿奇霉素、头孢哌酮舒巴坦联合红霉素、亚胺培南、头孢曲松及更昔洛韦抗病毒药物；同时予激素治疗，其中甲强龙2例，地塞米松2例，强的松1例；同时联合环孢素治疗2例、丙球蛋白4例及托珠单抗1例。治疗后4例患儿好转出院，后门诊随访未复发，实验室指标均恢复正常。1 例患儿家属要求出院，后失访。

2 讨论

HLH 是一种罕见的危及生命的由免疫过度激活伴随噬血细胞现象的一类综合征。该病儿童多见，分为原发性和继发性，前者与基因突变常染色体隐性遗传有关［4-5］，后者由感染、自身免疫性疾病、肿瘤或药物过敏等诱发。SIMON 等［6］对53 例儿童噬血细胞综合征病因分析发现感染最为常见（62.0%），原发性疾病（15.1%），自身免疫性疾病（9.4%），其余为不明原因者。感染相关性HLH 中，病毒感染是触发HLH 的主要因素，且病毒感染后伴随的细菌感染也是重要诱因［7-8］。王华等［9］分析了54 例HLH 患儿的临床资料后发现，感染是HLH 的主要病因（72.22%），其次为恶性肿瘤（7.41%）及结缔组织病（5.56%）。感染导致的HLH 中，EBV 感染检出率达59.26%，同时检出CMV、金葡菌和大肠埃希菌感染。本研究中2 例HLH 患儿继发于EB 病毒感染，2 例继发于风湿性疾病（1 例全身型幼年特发性关节炎，1例川崎病）。肿瘤诱发的HLH 以成人多见，尤其是淋巴瘤。

儿童HLH 的临床症状没有特异性，主要表现为发热（以高热为主）和脾肿大，部分患儿会合并皮疹、肝肿大、黄疸等，临床上易被误诊为败血症、恶性组织细胞病、结缔组织病、肿瘤等。本研究中5 例患儿均有发热，多为超过1 周的不规则高热。1 例sJIA 患儿伴有皮疹、肝脾淋巴结肿大，1 例川崎病患儿伴有皮疹、颈部淋巴结肿大，EBV 感染患儿会出现双眼睑浮肿。由此可见，儿童HLH 以不规则高热为主，临床表现与其本身原有疾病相比，没有特异性。

凝血障碍、肝功能异常和血小板减少是HLH 的主要临床表现。这主要与激活的免疫细胞（尤其是T 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）的组织浸润以及炎性细胞因子（IFN-γ、肿瘤坏死因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 和IL-18）的局部和全身作用有关［10-11］。炎症细胞因子的过量分泌不仅导致持续发热，而且巨噬细胞和组织细胞的浸润也导致了肝细胞坏死，引起肝功能损害，甚至衰竭［12］；同时，活化的巨噬细胞释放TNF-α 和IL-1，再加上抑制脂蛋白脂肪酶的作用，可引起高TG 血症［13］；巨噬细胞分泌纤溶酶原激活物增加，导致纤溶酶原转化为纤溶酶，可造成低纤维蛋白原血症，甚至引起DIC［14］；sIL-2R 主要来源于调节性T细胞表面的CD25分子脱落，是一种重要的免疫抑制因子，与IL-2相互作用，可导致继发性免疫缺陷［8］。高水平的细胞因子环境反过来导致持续的巨噬细胞活化和不受控制的细胞摄取，包括摄入骨髓中的血细胞，产生噬血现象［12］。本研究中5 例患儿血清IL-2R、IL-6 和IL-10 等细胞因子水平多升高，其中IL-2R 在1 例EBV 感染患儿的病程早期即显著升高，提示对持续高热的患儿，应尽早检测细胞因子的水平，并动态监测细胞因子的变化，以辅助临床医师早期识别HLH。HLH 患儿血清SF 通常会升至数千ng/mL 以上，是由TNF-α 的过度产生引起的［13］。

根据HLH-2004诊断标准［4］，符合以下两条标准中任何一条时可诊断HLH。①分子诊断符合HLH；②符合以下8项中的5项：发热：体温＞38.5℃，持续＞7 d；脾大；血细胞减少（累及外周血两系或三系）：N#＜1.0×109/L，HB＜90 g/L，PLT＜100×109/L，且非骨髓造血功能减低所致；高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹TG≥3.0 mmol/L，FIB≤1.5 g/L；在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞；血清SF≥500 μg/L；NK 细胞活性降低或缺如；sCD25（sIL-2R）≥2 400 U/mL。本研究中5 例患儿早期血清SF 水平均显著升高，其中患儿3（后诊断为全身型幼年特发性关节炎）反复高热近3 周，其血清SF 水平在早期已经≥2 000 ng/mL，且后期SF 进行性升高，达3 540 ng/mL。且5例HLH患儿的LDH 水平均呈现不同程度的升高。说明LDH 更是在HLH 早期即显著升高［15-17］；与疾病发生前相比，LDH 水平在疾病发生时可上升50%［18］，LDH 异常升高可能也是HLH 发生的预警信号之一。因此，对于以发热为主要症状或在其他疾病基础上，患儿出现进行性升高的高铁蛋白血症、细胞因子和早期异常升高的LDH 时，临床医师应警惕HLH的发生。

早发现、早诊断、早治疗是提高HLH 患儿生存率的关键。本研究中5 例患儿均给予抗感染治疗，并且联合激素和免疫抑制剂治疗，4 例患儿预后好。但是患儿3 反复高热近3 周，认为与本身疾病活动有关，给予环孢素和托珠单抗后，症状改善不明显，直到发病第26 天才出现血细胞减少和低纤维蛋白原血症。血细胞减少和低纤维蛋白原血症在全身型幼年特发性关节炎导致HLH 中的发生率较低，在疾病的晚期才出现血细胞减少、凝血障碍［14，19］。最新MS 评分系统［20］指出，当患儿检测到与HLH 一致的第一个体征或症状时，血清SF≥2 000 ng/mL 且急剧进行性升高时，需要考虑sJIAHLH。国内外学者［9，16，21］也提出，血细胞减少与患儿预后有关，细胞计数越低，预后越差，尤其是WBC＜3.24×1O9L，N#＜2.66×109/L，PLT＜30×109/L的患者预后不良，病死率高；同时血小板计数的变化可作为疾病活动性的指标，疾病缓解时血小板计数首先上升，疾病恶化时血小板计数首先下降。如果及时给予化疗，可能患儿病情会得到扭转。由此可见，儿童HLH 早期诊断困难，缺乏特异性的检查指标，因此在治疗上，临床医师应综合考虑患儿的临床症状和血清SF 等实验室指标的异常改变，勿漏诊HLH。

综上所述，儿童HLH 以发热为首发症状，临床表现缺乏特异性。对于在其他疾病基础上不明原因发热超1 周，早期异常升高或进行性升高的血清LDH、IL-2R 和SF（尤其是血清SF≥2 000 ng/mL）的患儿，临床医师应考虑HLH 可能，在动态观察患儿的各项实验室检查指标同时进行骨髓细胞学检查，早期明确HLH诊断，改善患儿预后。