视网膜血管分形维数在疾病中的研究现状

唐雯 蹇文渊,2 段俊国,2

分形是自相似性的物体，在不同的空间尺度或时间尺度来看其复杂性都是相似的，即在不同的放大倍数下，有相似的细节，如粗糙度、分支结构等，而分形维数是对分形结构粗糙度的度量。正常人视网膜血管循环也具有统计学上的自相似和分形特征[1]。分型维数的概念于1983年Mandelbrot和Wheeler 提出，1990年，Mainster首次将视网膜微血管网络描述为分形[2]。视网膜血管分形维数(Fractal Dimension，FD)描述了血管的分支，反应了视网膜血管网络的密度和复杂性。视网膜微血管作为唯一在活体状态下可直接观察到的终末微血管，可以更加直接、无创窥视生物体微血管变化，而视网膜图像包含了丰富的信息，随着近年来图像技术和计算机自动化处理的发展，可以更加便捷的获取更多的视网膜图像信息，可以客观描述和评价视网膜微循环，研究其与眼部及全身疾病之间的关系。

1 正常人

Fan等[3]通过超宽视野(Ultra-wide field，UWF)荧光素造影( fluorescein angiography ，FA)对正常人的视网膜血管FD进行分析，发现FD与年龄呈负相关，且颞侧视网膜的视网膜血管FD比鼻侧大，视网膜下方的FD较视网膜上方大，随着与中央凹距离的增加而减少。Zhu[4]和魏串串[5]的研究也显示FD与年龄显著相关，年龄越大，FD值越小。

有研究者[6]认为随着年龄的增长，人体的总体复杂度将降低，这被称为衰老复杂度理论。随着年龄的增长，视网膜血管FD显著下降，视网膜血管网络变得稀疏，这些数据证明了这一理论，与其他人体器官系统的观察结果一致。

2 眼部疾病

2.1青光眼 Chiquet等人[7]进行了一项对原发性开角型青光眼(Primary open-angle glaucoma，POAG)患者的前瞻性研究，数据表明POAG患者视网膜血管FD显著下降。一项40～80岁的新加坡华人的眼部研究[8]发现较小的视网膜血管FD与视网膜神经纤维层(Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL)及神经节细胞内丛状层(Ganglion Cell-Inner Plexiform Layer，GC-IPL)的厚度较降低有显著相关性，FD的下降与平均RNFL厚度的变薄独立相关，且视网膜血管FD每降低1个SD, GC-IPL平均厚度减少0.77μm。

2.2屈光不正 Li等人[9]纳入了来自蓝山眼研究的2895人进行研究，发现高度近视患者的血管网稀疏，近视严重程度的增加与FD的降低相关。Al-Sheikh等人[10]发现，屈光度数大于-6.00D或眼轴长度大于26.5mm的高度近视患者视网膜微血管FD显著降低。作者认为，在高度近视的眼睛中，眼球轴向过度伸长可引起视网膜、脉络膜和巩膜的生物力学拉伸，可能导致血管变直、变窄和相关分支的减少，且与退行性改变有关[11-12]。

2.3年龄相关性黄斑病变 Mayss等人[13]通过研究使用抗血管内皮生长因子治疗前后黄斑变性病变的脉络膜新生血管(choroidal neovascular，NV)的特征发现，治疗后FD在病变内部显著降低，且与活动性NV相比，静止性NV的FD显著降低，作者认为视网膜FD可能可以用于年龄相关性黄斑变性血管新生的评价、治疗和监测。

2.4白内障 Li等人[14]研究认为晶体混浊程度是FD的独立影响因素，通过威斯康星白内障分级系统[15-16]，对不同晶体混浊程度的严重程度进行评分，晶状混浊呈度评分的增加与FD降低显著相关。

2.5前部缺血视神经炎 Remond 等人[17]针对非动脉炎性前部缺血性视神经病变(Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy，NAION)患者的视网膜血管参数的回顾性研究，结果显示NAION组视网膜动脉管径和分形维数显著升高。

3 神经退行性疾病

目前在分形维数方面研究较多的神经系统疾病主要集中在认知障碍和阿兹海默症。视网膜和视神经是胚胎间脑的生长产物，在解剖学、功能和免疫学等特征上与大脑有相似之处[18]，视网膜FD作为一种非侵入性的方式可以反映大脑微血管系统的整体完整性[19]，因此在神经退行性疾病方面视网膜血管FD也是一个值得探索的参数。

3.1认知障碍 Cabrera等人[20]对患有认知障碍(cognitive impairment，CI)的患者拍摄视网膜眼底照片，结果发现患有认知障碍的患者的视网膜血管FD显著降低。Jung等人[21]进一步研究了不同类型认知障碍患者间视网膜血管标志物的差别，发现皮质下血管认知障碍患者的视网膜血管FD与认知正常者之间具有显著差异，且FD与MRI中白质的高强度表现具有显著相关性。

3.2阿兹海默症 很早以前人们就意识到阿兹海默症(Alzheimer's Disease，AD)患者存在视网膜异常，主要是RNFL变薄[22]。Perez等人[23]在携带导致早发家族性AD的人类突变基因的小鼠模型中发现，在疾病的晚期阶段，这些小鼠的视网膜组织中出现β淀粉样蛋白沉积。

Csincsik等人[24]发现AD患者与正常人相比，在基线时动脉的FD有显著差异，且通过2年随访后发现，这种差异成为了趋势。Lemmens 等人[25]在一篇关于神经系统疾病FD的回顾性综述中提出，通过相当数量的相关研究证实视网膜血管FD减少与包括阿兹海默症等神经退行性疾病之间存在显著关联。

4 心脑血管疾病

4.1脑卒中 Kawasaki等人[26]对来自蓝山眼研究项目的3654名受试者进行观察发现，视网膜血管FD的减少与脑卒中发生的风险增加有关。另一项研究[27]发现网膜病变体征和较大的视网膜静脉管径与中风风险的增加有关，但作者未发现脑卒中风险与视网膜血管FD具有统计学意义上的相关性。这可能与种族以及研究方法设计不同有关。

另外，神经影像学研究的进展表明，除了腔隙性梗死和白质病变外，脑微出血(cerebral microbleeds ，CMB)可能是一种新的脑小血管疾病标志物，Hilal 等人[28]通过新加坡一项痴呆症流行病学研究发现，小静脉口径、小动脉分形维数和小动脉弯曲与CMB具有相关性，CMB患者的视网膜微血管有早期结构改变。

4.2冠心病 有研究显示[29]，视网膜血管FD与冠状动脉疾病血管评分相关。一项来自蓝山眼研究的随访研究[30]显示 FD较低的受试者14年冠心病死亡率比理想FD的参与者高50%，这说明视网膜血管FD可以预测冠心病患者的死亡风险，微血管变化在心血管疾病的发生发展中可能发挥着重要的作用。

4.3高血压 Liew 等人[31]的研究结果显示高血压患者的平均FD值显著低于无高血压患者，说明视网膜血管FD值可能是血压升高导致的早期微血管改变的测量值。Cheung等人[32]对新加坡马来眼科研究的视网膜照片进行分析后发现，视网膜血管FD、管径及弯曲度与高血压具有独立相关性。陈丽婷[33]等人的研究也显示糖尿病、高血压、吸烟史等心血管风险因素均与FD呈负相关。

5 肾脏疾病

目前普遍认为肾功能障碍与微血管异常有关[34]，其危险因素包括高血压、糖尿病等。Sng等人在一项病例对照研究[35]中发现，视网膜血管网络异常与慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)风险增加相关，视网膜血管FD的降低反映了微血管的稀薄，作这可能与高血压和肾病患者肾小球体积减小有关。

Lim等人[36]研究发现视网膜血管FD与CKD的患病风险有相关性，且两者呈U形关系，其中处于最高和最低五分位的受试者CKD患病率较高，在第1至第4个五分位数，随着FD的增大，CKD患病率呈下降趋势，视网膜血管FD越大，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)越高，CKD患病可能性越低，尿微量白蛋白与肌酐比值(The albumin/creatinine ratio，ACR)越低。视网膜血管FD与肾功能不全和肾脏损害的标志物之间关联的一致性，加强了视网膜血管FD与CKD的患病风险相关性的合理性，证明了视网膜血管FD具有评价肾脏损害成都甚至是预测肾脏疾病风险的潜力。

6 全身及其他疾病

6.1肥胖 在一项对象为马来西亚6到12岁的儿童的横断面研究[37]中发现肥胖儿童有更高的小静脉FD，儿童肥胖的早期微血管异常可能先于显性疾病的发展。与这项研究相反的是Gopinath等人[38]的研究发现FD与BMI无显著关联，但作者在另一篇文章[39]中指出高碳水化合物摄入和高血糖指数饮食与更高的视网膜FD值具有相关性，肥胖儿童有更大的FD可能是这些因素和微血管之间的复杂的相互作用导致。

6.2糖尿病 Cheung等人[40]发现显示视网膜血管FD的增加与视网膜病变的几率增加具有显著相关性，多变量分析显示，视网膜血管分形维数每增加0.01，视网膜病变几率增加近40%。在另一项1型糖尿病的患者的随访研究中[41]，通过长达16年的随访观察发现，更低的FD可以显著预测神经病变、肾病和增生性视网膜病变，作者认为FD是糖尿病微血管病变的共同生物标志物，可以通过视网膜血管FD探究共同的致病途径以及预测1型糖尿病的患病风险。

6.3登革热 Tan等人[42]通过对62名登革热患者和127名的视网膜图像信息分析发现，登革热患者与正常对照组相比，具有更高的FD数值，且登革热患者有更宽的视网膜小动脉和小静脉直径及弯曲度。另外，研究还发现急性登革热的消退与视网膜血管直径和静脉分形维数的降低相吻合，这可能与登革热感染引起的全身炎症和内皮功能障碍而导致了全身微循环的改变有关。

尽管由于缺乏方法的标准化，包括视网膜图像采集方法不同，图像处理软件所使用的的图像分割方法、分析范围和公式不同，导致视网膜分形维数目前仍缺乏标准的参考值，以及不同研究之间无法进行横向对比，但视网膜分形维数的研究在不同疾病中呈现相同趋势，且具有无创性、便捷性等优点，可以认为视网膜分形维数是一个有潜力的疾病预测、诊断、观察疗效的标记指标。