声带粘连的治疗进展

艾誉峰 刘红兵△ 刘肖 李俐华

声带粘连因纤维结缔组织连接双侧声带从而造成声门局部狭窄，主要见于反复或长时间气管插管、喉外伤、多次喉内手术，特别是累及双侧声带或前联合的手术[1]。声带粘连的临床表现为声音嘶哑、发声疲劳、呼吸费力，严重者可出现呼吸困难。目前常见的治疗声带粘连方式有单纯粘连分离、粘连分离联合喉模植入或者抗粘连药物的注射或者颊黏膜移植；随着科学技术的发展，组织工程技术也显示了其应用前景。然而，无论何种方法，目前都没有达到完美的声带形态以及功能恢复。本文就声带粘连的治疗方法进展进行综述。

1 单纯声带粘连切开

该术式是最早采用的，相对简单，适用于粘连范围较小的患者。患者于全身麻醉下行气管插管，使用支撑喉镜暴露声门及前联合，在显微镜下使用显微手术器械自粘连后部沿正中线切开，分离至前联合，在操作过程中避免损伤前联合腱，尽可能切除瘢痕组织，但不可切除过多正常组织，以免形成新的创面。Stasney等[2]使用该方法治疗两例声带粘连患者，术后患者的声音质量得到明显的改善。

切开粘连带的方法可采用CO2激光或者传统的显微器械。CO2激光精确度高，去除增生的瘢痕一般使用小功率(<5W)，激光束可封闭黏膜表面的小血管，使创面出血少，术野清晰[3]。然而CO2激光在切割时产生的热损伤可能会影响创面的愈合

声带粘连切开切口会再次瘢痕化，且由于创面在前连合处紧密接触，瘢痕化的黏膜愈合可能导致再次粘连，所以行单纯声带粘连切开的患者术后发生再次粘连的概率较大，且难以获得较好的形态与功能恢复，目前已基本上被淘汰[4]。

2 声带粘连分离联合黏膜瓣修复手术

声带粘连分离联合黏膜瓣修复手术的治疗原理是以正常黏膜组织覆盖创面，减小或消除声带创面的裸露面积，减少双侧声带或前联合创面的接触机会，有效防止术后声带再次粘连。Xiao等[5]首次应用蝶式黏膜瓣技术治疗32例声带粘连患者，术中将声带粘连的上层和下层分开，沿一侧声带边缘切开上层黏膜，再沿另一侧声带边缘切割下层黏膜，将黏膜瓣覆盖裸露的声带创面，最后使用可吸收缝线缝合，术后6个月时随访，28例患者声带形态恢复正常，其余4例患者术后声带前联合区仍有部分粘连，但粘连面积较术前明显减小；所有患者嗓音嘶哑度(G)、粗糙度(R)、气息度(B)评分，嗓音障碍指数量表(voice handicap index，VHI)评分和最长发声时间(maximum phonation time,MPT)评估均明显改善。Taner等[6]应用蝶式黏膜瓣技术治疗12例声带粘连患者，术后1年时随访显示嗓音主观听感知评估(GRBAS)总嘶哑度(G)、粗糙度(R)、气息度(B)、无力度(A)、紧张度(S)分级评估、VHI、空气动力学分析、声学测试及呼吸功能均得到显著改善。Carta等[7]使用单和双黏膜瓣修复术治疗医源性声带粘连 (iatrogenic anterior glottic web，IAGW)，全身麻醉后经口气管插管，粘膜下注射1∶10 000肾上腺素盐溶液0.1～0.2 ml，单黏膜瓣修复术是沿一侧声带边缘从前联合至粘连后部切开上层黏膜，再从粘连后部横向切至对侧声带粘连后部，提起黏膜瓣，将黏膜下瘢痕组织与下层粘膜一并去除，将黏膜瓣拉下以覆盖一侧切口，并使用可吸收的6-0缝线缝合；双黏膜瓣修复术与Xiao等所描述的操作方法一致；术后所有患者恢复规则的声门形状且无并发症，术后3个月时随访显示嗓音主观感知评估(GRBAS)和VHI均有明显改善。

虽然声带粘连分离联合黏膜瓣修复手术效果明显、耐受性好，但手术难度大，要求操作者有高超的显微外科功底。此外，该手术并不适用于所有声带粘连患者，当粘连涉及声门上或声门下时，黏膜瓣不足以覆盖整个创面，不适合使用该术式。Taner等[6]认为该手术适用于厚度不超过1 cm的粘连，厚度大于1 cm的粘连不应使用此技术。有学者[8]认为黏膜瓣修复手术适用于喉部软骨支架完整、无移位，粘连局限于声带，厚度小于5 mm，瘢痕增生较轻，黏膜相对丰富者，特别是儿童及前联合残存正常黏膜的喉蹼患者。若实行声带粘连分离联合黏膜瓣修复手术后，声带创面仍有暴露，则可以根据情况联合实行支撑喉镜下喉模放置术。

3 声带粘连分离联合内窥镜下颊黏膜移植术

内窥镜下颊黏膜移植术是将切取患者自身的颊粘膜缝合覆盖于声带粘膜缺损处。方法：第一期：颊黏膜移植物的获取和固定，首先采集两片颊粘膜，去除粘膜下脂肪，将颊黏膜修剪并放在湿盐水纱布上；再应用CO2激光切割分离声带粘连处，将颊粘膜缝合或用蛋白胶固定于声带分离后粘膜缺损处。第二期：移植物修整，颊黏膜移植术后两周，使用CO2激光修剪过多的粘膜移植物，并重塑其形状。Hsiung等[9]使用内窥镜下颊黏膜移植术治疗一例声带粘连患者，手术后患者声音质量和气道通气都得到了显著改善，为期12个月的随访显示气道通气稳定。Kojima等[10]使用颊黏膜配合人纤维蛋白胶治疗3例声带粘连患者，术后患者的声音质量明显改善。

4 声带粘连分离联合支撑喉镜下喉模放置

喉模放置治疗声带粘连是将喉模放置在前联合处以分隔双侧声带，从而使受损的声带边缘无法接触，当受损的声带边缘上皮化后再将喉模取出，达到预防术后再粘连的目的。植入喉模的关键在于喉模与前联合紧密接触，这样才能预防双侧声带前端相互接触形成粘连。1979年，Dedo等[11]使用聚四氟乙烯支架置于前联合处，这种支架在不需要行气管造口术的情况下可放置2～4周；Parker等[12]最先使用硅橡胶支架置于前联合处；之后众多学者不断研究并改进喉内隔离材料，现今常用的喉内隔离物有聚四氟乙烯支架、各类金属支架、软骨以及硅胶膜。由于硅胶膜具有良好的生物相容性，优异的耐高温、耐化学性能，优良的机械性能，现已被广泛应用于临床。喉模的大小应根据粘连的面积来决定，理论上喉模应完全覆盖声带创面，使前联合及双侧声带前端无法接触，有学者[8]认为喉模应固定于喉正中位，上端不超过会厌根部(室带水平)，下端不超过声带下缘1 cm ，宽度应保证声带边缘创面在愈合期间相互无接触。Benmansour等[13]使用Lichtenberger喉镜内缝合器将固定喉模的线从喉内穿出皮肤，下穿刺点位于环甲膜，上穿刺点位于甲状软骨中部，将线的末端在颈前的纽扣上固定打结。陈健等[14]在患者术腔暴露允许的情况下，使用Lichtenberger喉镜内缝合器将硅胶膜通过喉内径路置入，将硅胶膜送入喉腔，嵌入前联合部，首先带线针穿入硅胶膜下端，向上间距8至10 mm从同侧穿入硅胶膜中上部，第一针从声门下经环甲膜穿出，第二针从前联合、会厌根进针，再穿过甲状软骨到颈外，若甲状软骨钙化或穿甲状软骨困难时，上移穿刺点，经甲状软骨切迹上穿出，将线末端于颈前的纽扣处固定打结以固定硅胶膜。 Lichtenberger喉镜内缝合器的出现方便了喉模的放置，简化了操作，但是Lichtenberger喉镜内缝合器只适合在大喉镜下使用，对于喉腔暴露困难且只能使用小喉镜者则无法使用，并且Lichtenberger缝合器价格昂贵，并不普及，限制了其临床应用[14]。一项研究发现25%的患者(20例中有5例)喉腔不能通过大型喉镜暴露，这些患者中使用Lichtenberger喉镜内缝合器的可能性不大[15]。有学者[14,16]在缺乏Lichtenberger喉镜内缝合器或者由于各种原因患者无法使用Lichtenberger喉镜内缝合器时，选择喉外径路，将喉模固定于前联合处，也取得一定效果。

对于喉模留置时间，目前仍没有达到共识，影响喉模留置时间的因素包括声门狭窄程度、声带粘连的深度、喉模类型以及操作者的临床经验。 如果在声带创面完全上皮化之前移除喉模，声带可能再次粘连； 如果喉模放置时间过长，则声带创面可能会出现新的肉芽、坏死和瘢痕。各研究报道的喉模置入时间从2周到6周不等[4,13,16～18]。Chen等[17]观察到在移除喉模时，7例患者声带创面被假膜所覆盖，37例患者声带创面无假膜，7例声带被假膜所覆盖的患者在长达1年的随访中均再次形成声带粘连，而37例声带无假膜的患者只有一例患者再次形成声带粘连，说明假膜的出现提示声带再次粘连的风险高；若发现声带创面有假膜，喉模的放置时间应适当延长。支撑喉镜下喉模放置适用于成人喉部软骨支架完整者，粘连局限于声带膜部，粘连厚度<1 cm，声带运动正常，狭窄未明显累及声门上、下者。对于部分有喉外伤史的患者，如果合并有软骨支架缺失或移位，或出现声门下、气管等联合性狭窄，不应实施此类手术[8]。

大多数学者对喉模放置治疗声带粘连的疗效给与了肯定，但喉模放置也存在许多并发症，常见并发症有肉芽肿的形成、皮肤感染、缝线脱落导致呼吸困难等。因此，对放置喉模的患者术后随访要仔细，出现并发症时要及时处理，特别是缝线脱落导致呼吸困难者。

5 声带粘连分离联合药物治疗

5.1丝裂霉素C(mitomycin-C，MMC) MMC是一种传统的化疗药物，但它也是一种具有高度预防组织纤维化能力的化合物。MMC的抗纤维化活性可能与其抑制成纤维细胞增殖有关。Szabó等[19]观察到MMC处理的声带肌成纤维细胞中α-SMA(alpha-smooth muscle actin)表达和伤口愈合活性显著降低，并体外实验证明了MMC具有逆转TGF-β(transforming growth factor β)诱导的声带肌成纤维细胞分化的潜力。MMC用于治疗声带粘连存在争议，Spector等[20]发现在犬模型中进行声带粘连分离后局部涂擦MMC可降低术后声带粘连的形成；在一项前瞻性临床研究中，Roh等[21]认为局部涂擦MMC可预防经口喉显微手术后的声带粘连和发声困难的发生;Unal等[22]报导了一例内窥镜下单纯声带粘连切开术联合MMC局部涂擦治疗先天性喉蹼的成功案例；Roh等[23]使用内镜下声带粘连分离联合MMC局部涂擦治疗一例先天性喉蹼合并会厌发育不全的患者，虽然术后患者声音质量未得到明显改善，但在两年的随访中，声带无粘连；在一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验的人体实验中，与盐水对照组相比较，MMC局部涂擦组峰值吸气流量改善幅度及持续时间差异无统计学意义[24]；有文献[25]报导局部涂抹MMC 治疗声带粘连2年后，患者声带局部发生恶变。从MMC用药剂量及时间看，研究报告MMC在人和动物研究中以0.1～10 mg/ml的剂量局部涂抹至患处2～5分钟不等[22]，从目前已发表的文献来看，依然缺乏设计良好的大型临床研究给予高级别的证据支持MMC的最佳用量、疗效及其安全性。

5.2糖皮质激素 糖皮质激素广泛应用于临床，不仅拥有强大的抗炎、抗感染、免疫抑制功能，而且可以通过抑制转录而抑制前胶原基因表达，从而抑制在体瘢痕成纤维细胞的I、III型胶原合成，诱导在体瘢痕细胞凋亡。一篇对25项研究进行的荟萃分析文章显示，手术切除耳部瘢痕疙瘩后病灶内注射曲安奈德，瘢痕疙瘩复发率仅为15.4%[26]。李俐华等[27]运用CO2激光分离声带粘连联合曲安奈德声带粘膜下注射治疗16例声带粘连患者，在声带粘连分离术后第3天于电子喉镜下行曲安奈德声带黏膜下注射，注射部位位于双侧声带前段、前联合和/或双侧声带下方，每点注射0.2～0.3 ml，总剂量1 ml，以后每周注射1次，共3次；术后随访半年，其中14例患者术后未再发生声带粘连，获得良好三角形声门裂形态，发声和呼吸功能明显改善，1例喉癌及1例喉结核患者术后在前连合处再发声带粘连，但呼吸和发声较治疗前改善。郭莹等[28]对20例声带粘连患者应用激光切除粘连带后立即在两侧声带及前联合处多点注射长效激素复方倍他米松注射液，每点注射0.2～0.3 ml，总剂量1 ml，术后随访半年，1例患者再发声带粘连，19例患者未再发生声带粘连，恢复正常声门形态，嗓音质量得到改善。

5.3几丁糖 几丁糖为几丁质脱乙酰基后的产物，是一种具有良好生物相容性、生物可降解性及生物学活性的医用高分子多糖类物质。有研究[29]表明，几丁糖能够抑制Ⅰ型胶原基因的过度表达，抑制成纤维细胞增殖周期，使处于静止期细胞增多并可诱导其凋亡，这可能是几丁糖能够预防声带粘连的原因。有学者[30]在T1b 期声门型喉癌术后加用医用几丁糖涂抹于声带表面，发现可以减小声带粘连发生的概率。方锐等[31]比较丝裂霉素和几丁糖在CO2激光声带切除术后预防声带粘连的效果，发现丝裂霉素和几丁糖都能减小声带粘连的面积,但几丁糖较丝裂霉素能更好地预防CO2激光声带切除术后声带粘连的形成。然而几丁糖的声带粘附性差，植入后部分患者出现轻度炎症及异物反应，影响几丁糖预防粘连的效果，且药物作用时间不确定，降解速度不易控制。

5.4玻璃酸钠 玻璃酸钠是组织受损后创面上产生的最主要的氨基葡聚糖，不仅发挥构造作用，而且还具调节功能。玻璃酸钠结合纤维蛋白，共同构成细胞间的基质框架，以此来调节成纤维细胞增殖及颗粒组织形成；玻璃酸钠还可转运部分蛋白质及多肽，如生长因子等至创面，从而促进创面愈合。有学者[32]采用Nd：YAG激光切割粘连的声带联合经皮环甲膜穿刺声带黏膜下注射玻璃酸钠治疗声带粘连也取得了不错的效果。但玻璃酸钠为胶冻样物，黏膜下玻璃酸钠注射可使声带局部体积增大，从而使声门间隙缩小，这可能增大再次粘连的风险。

喉内应用防粘连的药物治疗声带粘连效果并不明确，这可能与声带粘连的深度有关。药物仅是短暂存于声带表面，难以取得持久效果，手术切除病变越深，特别是涉及肌层，声带愈合时间也就越长，药物预防粘连效果也就越差。药物治疗中应用最广的是MMC，然而MMC的最佳给药时间和剂量尚未统一，且MMC的安全存在争议，尚需进一步的高质量前瞻性研究进行探讨。

6 组织工程技术

通过组织工程技术创造新的声带是治疗严重声带瘢痕的潜在方案。虽然仍处于研究阶段，但最近多位学者已在组织培养或动物模型中创造新的声带用以代替瘢痕声带。Walimbe等[33]在硫醇化透明质酸水凝胶中加入Ⅰ和Ⅲ胶原纤维，结果显示胶原纤维的掺入增加了水凝胶的机械性能，也降低了透明质酸酶对透明质酸的降解和水凝胶膨胀率，基因表达的差异显示胶原纤维的加入有利于组织微环境的重塑。大多数研究用于声带再生的生物材料通常只包含一种或两种大分子物，如：胶原蛋白、透明质酸衍生物或纤维蛋白，这些生物材料与天然声带细胞外基质之间的生物化学成分差异可能会影响其治疗效果。有学者[34]以脱细胞的牛声带固有层为原料，制作出一种可注射的凝胶，这种特异性凝胶中含有大量的硫酸糖胺聚糖和250多种蛋白质，分析表明凝胶中的蛋白质主要促进抗纤维化的生物学过程，在家兔声带损伤模型的体内研究表明，在慢性声带瘢痕中注射凝胶能显著降低胶原密度和固有层的组织收缩。

7 结论

声带粘连对于耳鼻咽喉头颈外科医生仍是一个重大的临床挑战，虽然有诸多治疗方法，但是仍有一部分患者治疗后会发生再次粘连。黏膜瓣修复手术和支撑喉镜下喉模放置是治疗声带粘连的有效方法，但黏膜瓣修复手术的操作难度高，要求临床医师具备一定的显微外科功底；支撑喉镜下喉模放置恢复时间长，存在出现感染以及缝线脱落引发窒息等风险。 MMC的疗效及最佳给药剂量有待进一步的高质量研究进行验证，且其致癌性值得关注。组织工程技术治疗声带粘连有着广阔的前景，但投入临床使用还需要更多的研究。