增强型体外反搏在心血管疾病中的研究进展

骆艳茹,刘伟静，车文良，姚光辉

(1.蚌埠市第三人民医院全科医学科，安徽 蚌埠 233000； 2.同济大学医学院附属第十人民医院心内科，上海 200072)

增强型体外反搏(enhanced external counterpulsation，EECP)是一种无创的心电门控式循环辅助装置。最初EECP被用于心力衰竭患者的复苏治疗，其能够显著降低急性心肌梗死并发心源性休克患者的病死率[1-2]。目前EECP多用于减轻顽固性心绞痛患者的临床症状以及改善心力衰竭患者的心功能，特别是不能耐受药物治疗和介入治疗者[3-4]。EECP可增加心功能不全患者的活动耐量，增强心脏泵血功能，在新兴的心脏康复治疗中发挥重要作用[5-6]。近年研究显示，EECP可以降低心血管疾病患者的动脉血压，减轻心脏后负荷[7]。起初认为即刻的血流动力学变化是EECP发挥临床作用的重要原因，而研究表明，EECP对外周血管剪切应力的改变可能具有更重要的作用[8-9]。近年来随着对血流动力学和血管剪切力研究的深入，EECP在缺血性脑血管疾病、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病的治疗中也发挥明显的正向作用[10-12]。现就EECP发挥疗效的具体机制及其在心血管疾病治疗方面的应用进展予以综述。

1 EECP的作用机制

1.1即刻的血流动力学变化 EECP根据电子控制系统检出心电图R波，通过计算机实时推算心脏的收缩期和舒张期。舒张期时，EECP通过三对袖带依次充气增加回心血量，改善肾、脑等靶器官的血流灌注；收缩期时，三对袖带同时放气，减轻左心室后负荷，使心脏的血液快速流向外周[13]。

EECP治疗过程中患者的即刻血流动力学主要发生以下变化。①动脉血压的改变。EECP治疗引起主动脉舒张压不同程度的升高，这是EECP治疗是否有效的重要标志，同时EECP治疗也降低了收缩压和心脏后负荷(即心脏射血阻力)[14]。②回心血量增加、心肌耗氧量减少及心排血量增加。研究显示，EECP治疗后可增加缺血性心力衰竭患者的心排血量和每搏输出量，降低外周血管阻力，但心率无明显变化[8,15]，提示EECP治疗过程中左心室做功并未增加。一项针对EECP是否引起左心室做功变化的研究显示，EECP增加心排血量的同时不会引起心脏做功[16]。关于EECP长期治疗能否改善左心室做功目前尚无定论。③冠状动脉血流灌注增加，机制如下：动脉血压的变化特别是舒张压的升高增加了心肌血流灌注；EECP治疗增加了血管性血友病因子、血管内皮生长因子等促血管生成因子释放，从而促进心肌新生侧支血管形成[13]；EECP引起血管剪切应力增加，促进血管扩张剂一氧化氮释放[17]。④脑血流的改善。早期研究显示，EECP可提高颈总动脉和椎动脉收缩期和舒张期的血流速度，增加血管弹性[18]，在一定程度上改善脑血流、减轻脑水肿，经EECP治疗后脑血管的自身调节功能使脑血流灌注更稳定[19-20]。在不影响缺血性脑卒中患者动脉血压的情况下，EECP治疗可增加脑卒中患者患侧和对侧的脑血流灌注[21]。此外，EECP可增加心排血量及各个靶器官的血流灌注，从而对心、脑、肾、眼功能的改善有一定帮助[22-23]。

1.2血管剪切应力的改变 低剪切应力是早期动脉粥样硬化斑块形成、进展以及向高风险斑块转化的局部刺激因素，局部血管内血流动力学环境的变化影响早期斑块的进展[24]。EECP可增加血管剪切应力并使机体发生以下改变：①改善血管内皮功能。内皮细胞功能受损是动脉粥样硬化的始动环节，而内皮依赖的血管舒张功能也会减弱，这与内皮细胞分泌的一氧化氮等舒血管因子减少和内皮素-1分泌增多有关，一氧化氮和内皮素-1是调节血管舒张的重要因子，一氧化氮水平升高和内皮素-1水平降低均有利于血管舒张[25]。剪切应力作为内皮细胞释放一氧化氮和内皮素-1的主要调节因素，对维持基础血管张力与心血管系统稳态至关重要[26]。研究显示，血流介导的血管舒张功能在EECP治疗后有明显改善，同时伴有血管活性物质的变化(一氧化氮增加和内皮素-1减少)，两者共同作用改善血管内皮功能[27]，其机制可能是EECP通过调节杆状病毒IAP重复序列的蛋白质2和凋亡蛋白酶激活因子1等相关基因，抑制内皮细胞凋亡发挥作用，也可能是造血干细胞的改变在其中起到积极作用[28-29]。②减弱炎症反应和氧化应激。炎症反应及氧化应激在多种疾病中起重要作用，心血管疾病同样会发生炎症反应和氧化应激。在心血管疾病中，趋化因子与氧化应激之间存在相互作用，这种相互作用在急性冠状动脉综合征发病中形成恶性循环，成为心血管疾病的重要致病因素。EECP治疗后心血管疾病患者体内的肿瘤坏死因子-α、高敏C反应蛋白、单核细胞趋化蛋白1水平均有不同程度的降低，从而降低体内氧化应激水平和炎症水平，改善动脉粥样硬化程度，减缓疾病进程[27,30]。③促进侧支血管生成。既往采用抗血管性血友病因子和抗α-肌动蛋白抗体标记法评估EECP治疗后微血管生成及侧支血管的再生情况发现，EECP治疗可促进心脏侧支血管生成，改善心肌血供[31]。

2 EECP在心血管疾病中的应用

EECP对冠心病、心力衰竭有确切的治疗效果，包括减少心绞痛发作次数、改善心功能分级、延长运动诱发心脏缺血时间及改善生活质量等。目前EECP被推荐用于难治性心绞痛、慢性心力衰竭(美国纽约心脏病协会心功能分级Ⅱ～Ⅲ级)以及高血压患者的治疗，但严重瓣膜疾病、肺动脉高压以及下肢血栓性静脉炎患者不宜采用EECP治疗等，且有个案报道，EECP治疗会增加下肢已置入血管支架患者血管内再狭窄的风险，所以也应避免用于此类患者[32]。

2.1冠心病 EECP治疗冠心病安全有效，其疗效(降低心绞痛发作频率、减少硝酸酯类药物使用、缩短运动诱发心肌缺血时间、提高生活质量)可持续5年[3,33]。对于无法行介入治疗或经常规药物治疗心绞痛症状仍明显的患者，EECP治疗效果显著；对部分难治性心绞痛患者重复EECP治疗的效果更佳[34-35]。对于基础疾病较多的冠心病患者，如合并高血压、心功能不全等慢性疾病，EECP也是一种较为安全有效的治疗方式[36]。所以，对于冠心病合并其他系统疾病者，如果传统治疗方法无效时，也可应用EECP治疗。

研究显示，单疗程的EECP治疗可不同程度地降低2型糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白水平，效果可持续6个月，并伴有糖基化终末产物和炎症因子水平降低[10,37]。但Sahebjam等[38]对冠心病合并糖尿病患者的研究发现，EECP治疗单纯冠心病患者时症状缓解程度较合并糖尿病的冠心病患者明显，即合并糖尿病可能会影响EECP治疗冠心病的效果。近年有学者对老年冠心病患者，特别是高龄冠心病患者行EECP治疗，结果显示每日2次、每次30 min的EECP治疗可改善患者的生活质量、减少心绞痛发作次数，且其较规范EECP治疗可能更适合不能耐受较长时间治疗的老年患者[39]。EECP治疗可以长期改善冠心病患者的症状和预后，主要表现为心绞痛分级降低、发作频次和硝酸酯类药物使用减少、生活质量改善；而未出现心绞痛分级降低的患者(无应答者)上述受益不明显[40]，目前尚无针对此类患者的分析研究，具体原因需要进一步研究证实。

心脏X综合征是指劳累后发生心绞痛，心电图运动试验阳性，而冠状动脉造影正常(狭窄<50%)。现有观点认为心脏X综合征是由冠状动脉微血管病变等引起[41]，因冠状动脉造影检查无犯罪血管，故诊断主要为排除性诊断。Bonetti等[42]对心脏X综合征患者进行了35 h的EECP治疗，结果显示EECP对症状严重的心脏X综合征患者有效；Kronhaus和Lawson[43]采用EECP治疗30例有难治性心绞痛症状的心脏X综合征患者，随访11.9个月发现，EECP可改善心脏X综合征患者心绞痛症状和心肌缺血情况，其可能是一种有效且效果持久的治疗方法。冠状动脉非阻塞性心肌梗死是一种冠状动脉造影检查未见明显阻塞性病变的心肌梗死，但该类患者的心肌酶和心电图的变化与急性心肌梗死一致，目前认为该病的发病机制为冠状动脉斑块破裂阻塞血管后斑块发生自发性溶栓或血管痉挛，虽与心脏X综合征的发病机制不同，但同样由冠状动脉血管病变引起，未来可针对EECP能否改善冠状动脉非阻塞性心肌梗死患者的临床症状开展进一步的研究。

2.2心力衰竭 近年EECP治疗心力衰竭取得了较大进展。最初EECP不用于心力衰竭治疗，因为理论上EECP治疗会增加回心血量，可能会导致严重左心室功能不全患者出现肺水肿或使心力衰竭患者症状恶化。随着研究的深入发现，EECP治疗可使心绞痛合并严重左心功能不全患者(射血分数≤35%)的心绞痛分级降低，硝酸酯类药物使用减少，生活质量改善，无事件生存率高达70%[44-45]。对心力衰竭患者的研究发现，EECP可改善心力衰竭患者的运动诱发缺血时间、生活质量以及心功能分级，改善患者的临床预后[46-47]。有研究者对出院后心力衰竭患者行EECP治疗和健康教育，随访3个月后发现心力衰竭患者的再入院率明显低于预期[6]，且EECP治疗可降低心力衰竭患者的医疗保健费用[48]。多项评价EECP治疗心功能不全患者临床疗效的单中心研究显示，EECP治疗后射血分数保留的心力衰竭和射血分数中间值的心力衰竭患者的心功能分级和心力衰竭相关指标均有不同程度的改善，证实EECP治疗能够改善心力衰竭患者的心功能[49-50]。此外，EECP联合曲美他嗪治疗可改善心力衰竭患者左心室的结构和功能[51]。但上述研究均未对研究对象进行长期随访。

N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)是衡量左心室功能的重要指标，NT-proBNP水平在心室负荷过高时明显升高，反映了心室功能的改变。国外研究显示，EECP治疗前后NT-proBNP水平虽然无明显变化，但NT-proBNP水平较高者可能在EECP治疗中获益[40]。国内研究显示，EECP治疗可明显降低慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平[46]。NT-proBNP作为心血管事件的重要预测因子，EECP能否引起冠心病患者NT-proBNP水平的变化需进一步研究证实。

研究显示，EECP治疗后，稳定型心绞痛患者LVEF不同程度的升高，而NT-proBNP较治疗前降低[52]。一项小样本研究证实，EECP治疗可增加冠心病患者的LVEF[53]。目前LVEF多作为EECP治疗是否有效的分组标准，而EECP治疗后LVEF的改变缺乏多中心的大样本研究证实。

个体剪切速率疗法是在EECP治疗的基础上根据患者血管剪切应力个体化调整反搏压力。研究发现，个体剪切速率疗法刺激血管系统释放一氧化氮，改善血管内皮细胞功能，效果与体育锻炼相当[54]。研究显示EECP治疗可以改善心肌缺血患者的运动耐量，其用于心功能不全患者的康复治疗，能改善此类患者的心功能[5，55]。

2.3高血压 有研究对EECP治疗前后及随访期间的血压进行了监测。如May和Khair[56]发现，规范的EECP治疗后患者的动脉血压下降，但差异无统计学意义；而Sardari等[53]针对34例冠心病患者的研究发现,经35次EECP治疗后静息收缩压由(125.59±22.35) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至(116.26±14.93) mmHg，且射血分数≥40%；Sardina等[37]发现，EECP可以明显降低患者的收缩压，且在治疗结束3个月后仍有效。但上述研究均未发现EECP能明显改善患者的舒张压和心率。一项研究发现，EECP治疗可以不同程度地降低高血压患者的收缩压和舒张压[57]，减少患者降压药物的使用量。Picard等[58]采用个体剪切速率疗法治疗冠状动脉疾病患者，对治疗前后24 h动态血压进行监测发现，治疗后患者的收缩压降低15 mmHg(P<0.001)，舒张压降低8 mmHg(P=0.033)。进一步对血压进行分层研究发现，EECP可以降低冠心病患者的血压，且降压效果取决于患者的基线血压，初始血压越高，降压效果越好[7]。但目前认为当收缩压<110 mmHg时，EECP不再产生降压效果，反而会升高收缩压[59]。

3 EECP在其他疾病中的应用

EECP可以改善缺血性脑卒中患者的脑灌注和侧支血供，有利于缺血性脑卒中急性期病情控制，同时对康复期患者功能的恢复也有积极作用[11,60]；单疗程的EECP治疗可以不同程度地降低2型糖尿病患者血糖和糖化血红蛋白水平[10]；EECP可有效改善眼部缺血性疾病患者的视力、视野以及眼部血管的血流动力学，且无明显并发症[61-62]。

4 结 语

EECP最初是用于心源性休克患者的机械支持治疗，后发展成为治疗难治性心绞痛、慢性心力衰竭以及高血压等心血管疾病的重要手段。随着心血管疾病患病率的不断升高，越来越多的患者通过药物治疗、介入治疗以及手术治疗难以控制临床症状，EECP在心血管疾病及心脏康复治疗方面发挥越来越重要的作用。未来可从以下几个方面对EECP进行深入研究：①EECP的“序贯”治疗是否更加有利于患者病情的控制，在一个标准治疗后(每周5次，每次1 h，持续7周左右，总时长为35 h)间隔多长时间可再次行EECP治疗会更有利于患者病情的控制；②对于冠状动脉非阻塞性心肌梗死，EECP可能是一种有效且持久的治疗方法，但仍需进一步研究；③EECP对于神经系统感染性疾病患儿的早期康复有积极作用[63]，其是否可作为标准治疗方案纳入该类患儿的常规治疗中，目前尚无定论。