炎症反应在冠状动脉微血管疾病中的研究进展

曹 俊，秦晋梅，薛伟珍

1山西医科大学，太原 030000 2山西医科大学附属太原中心医院心血管内科，太原 030001

冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)是在多种致病因素作用下冠状动脉的前小动脉和小动脉结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或出现心肌缺血客观证据的临床综合征[1]，是非阻塞性冠状动脉病变患者发生心肌缺血的主要原因。研究发现，具有胸痛症状但无冠状动脉阻塞病变的患者中约2/3存在CMVD[2]，约10%的急性非ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉造影未发现有临床诊断意义的梗阻性冠状动脉病变[3]。CMVD可增加急性冠状动脉综合征、非致死性脑卒中、心力衰竭等主要心血管不良事件发生率及全因死亡率[4]，及时识别与干预具有重要临床意义。

针对CMVD病因学的研究可为CMVD临床诊疗提供依据，但目前CMVD发病的病理机制尚不完全明确，主要涉及血流动力学改变、炎症反应、血小板活化、毛细血管稀疏等多方面因素[5- 7]。其中炎症反应被认为是CMVD发病的关键驱动因素之一[8]，可通过内皮细胞激活(内皮细胞损伤的始动因素)途径参与CMVD发生与发展[9- 10]。根据炎症性质和致炎因素的不同，参与CMVD的炎症反应可分为慢性低级别炎症、自身免疫性疾病相关炎症、病原微生物感染相关炎症等。本研究将从三方面阐述炎症反应在CMVD病情进展中的作用，旨在为基于炎症反应的CMVD潜在治疗策略提供新思路。

1 慢性低级别炎症与CMVD

慢性低级别炎症是一种复杂的亚临床全身慢性炎症状态[11]，多见于肥胖、衰老和代谢综合征患者[12]。不同于局部、短暂的急性炎症，慢性低级别炎症主要表现为炎症反应的长期化、全身化，以诱发免疫耐受崩溃和动脉内皮细胞炎症，继而影响冠状动脉微血管结构与功能[13]。血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种公认的炎症标志物，其血清水平常被用于描述全身慢性低级别炎症状态[14]。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)是冠状动脉造影未见明显狭窄时，反映冠状动脉微循环功能异常的有效指标，Recio-Mayoral等[15]在一项纳入21例CMVD患者和21名健康志愿者的研究中，根据CRP水平将CMVD患者分为高CRP组(>3 mg/L)和低CRP组(≤3 mg/L)，结果显示低CRP组的CFR与健康组无明显差异(P=0.29)，高CRP组的CFR较低CRP组明显降低(P=0.005)，该研究首次证实慢性低级别炎症与CMVD具有相关性，且CRP对CFR的影响呈剂量依赖性。

1.1 肥胖

一项针对827例接受冠状动脉疾病风险评估患者中位随访5.6年的研究显示，肥胖患者的CFR随体质量指数升高而呈非线性下降趋势，且与体质量指数及传统风险因素相比，CFR与肥胖人群心血管不良事件及死亡风险的相关性更强[16]。肥胖患者CFR下降与其长期慢性炎症状态具有关联性，研究显示肥胖人群体内普遍存在巨噬细胞浸润，瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、白细胞介素(interleukin，IL)- 6、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平均上调而保护性细胞因子脂联素水平下调[17]。一氧化氮(nitric oxide，NO)介导的信号通路是内皮细胞的保护因素，可通过降低细胞粘附标志物表达并增强环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)信号通路活性而抑制血小板激活，以减少内皮细胞损伤[18]。TNF-α、IL- 6和瘦素可激活血管壁中的还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADHP)氧化酶，通过促进过氧化物阴离子(hyperoxide anion)产生进而降低NO生物利用度，最终导致冠状动脉微血管舒张功能损伤[19]。Tong等[20]与Aryan等[21]则通过研究发现，hs-CRP介导的慢性炎症是缺血性心脏病患者冠状动脉微血管功能障碍的独立预测因子。此外，肥胖可诱导巨噬细胞向血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue，PVAT)聚集，抑制内皮细胞和平滑肌细胞释放硫化氢等血管舒张因子，影响冠状动脉微血管舒张功能，诱发CMVD[22]。因此，控制体质量指数在正常范围可能是降低CMVD疾病负担的重要途径。

1.2 衰老

心脏功能随年龄增加而逐渐减弱，表现为心肌灌注、心脏舒张功能和冠状动脉CFR显著降低，这些改变可加速动脉粥样硬化、冠状动脉和微血管疾病进程，促进CMVD等心血管疾病进展[23]。衰老介导的CMVD其原因主要涉及全身慢性低级别炎症[24]、细胞因子与趋化因子水平增加[24]、免疫失调[25]、冠状动脉微血管β1肾上腺素能受体水平下降[26]、线粒体功能受损[23]等多个方面。其中，衰老相关慢性低级别炎症是增加血液黏度、促进血栓形成的重要诱因。作为炎症标志物，IL- 6和CRP随年龄增加呈逐渐升高趋势[27]，这与核因子κappa B(nuclear factor κappa B，NF-κB)介导的促炎信号通路激活有关[28]。大量研究发现，具有NF-κB通路靶向作用的多不饱和脂肪酸omega- 3可通过降低IL- 6和CRP水平改善衰老人群的炎症状态[29]。此外，随年龄的增加，人体促炎细胞中衰老相关分泌表型(senescence associated secretory phenotype，SASP)表达升高，促炎SASP不仅包含多种炎症细胞因子和趋化因子，且可通过刺激高度糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)、NF-κB和炎症小体，进一步放大炎症信号，诱导冠状动脉内皮损伤[30]。通过嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)-T细胞[31]、FOXO4多肽[32]、纳米颗粒[33]等手段清除SASP，已被证实对于减轻SASP所致的慢性低级别炎症有效。

1.3 代谢综合征

糖尿病和胰岛素抵抗等代谢综合征患者是CMVD的高发群体之一，该类人群常合并脂代谢紊乱，高脂、高糖状态可活化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，进而促进活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成，而ROS介导的应激反应可诱导微血管内皮损伤，并诱导细胞间粘附分子- 1(intercellular adhesion molecule- 1，ICAM- 1)、血管细胞粘附分子- 1(vascular cell adhesion molecule- 1，VCAM- 1)和E-选择素等细胞粘附分子表达，上调炎症因子水平，介导全身慢性炎症损伤，为CMVD的启动和发展奠定基础[34]。作为炎症标志物，尿酸不仅具有明显的内皮细胞促炎作用，且可降低NO生物利用度，促进血管平滑肌细胞中趋化因子和细胞因子表达；此外，已发现尿酸与黄嘌呤氧化酶活性呈线性相关，后者可促进血管内皮细胞分泌氧自由基，诱发微血管氧化损伤。Kuwahata等[35]对194例无冠状动脉疾病患者连续监测后发现，高尿酸与女性冠状动脉内皮微血管功能障碍具有相关性。一项纳入229名绝经后妇女的前瞻性队列研究发现，相较内皮功能正常者，血尿酸在冠状动脉内皮功能障碍组升高[(4.9±1.3)×10-2g/L 比 (4.4±1.3)×10-2g/L，P=0.02]，且经多因素分析校正混杂因素后，仍发现血尿酸水平与冠状动脉血流量呈负相关。鉴于血尿酸与hs-CRP和中性粒细胞计数亦呈正相关，推测其导致冠状动脉内皮功能障碍的机制与炎症反应相关[36]。

2 自身免疫性疾病相关炎症与CMVD

自身免疫性疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应而导致局部或全身组织损伤的一类异质性疾病，冠状动脉微血管功能障碍在自身免疫性疾病患者中十分常见，且与心血管疾病发生率和死亡率增加有关。目前已有研究表明，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、炎症性肠病、银屑病等自身免疫性疾病是CMVD的危险因素，其作用机制涉及内皮细胞氧化应激、炎症反应及自身抗体形成[37- 39]。炎症在自身免疫性疾病所致的动脉粥样硬化和CMVD发病中起重要作用。在自身免疫性疾病患者中，炎症小体呈过度激活状态，一方面可直接诱导IL- 1β和IL- 18等炎症因子生成；另一方面可引起T细胞分化与极化，促进IL- 6、IL- 17、IL- 22、IL- 23及干扰素-α(interferon-α, INF-α)等炎症因子分泌，造成组织与器官损伤[40- 41]。Zanatta等[42]对SLE患者研究显示，CFR与血清CRP水平呈负相关，提示炎症反应可能参与了自身免疫性疾病相关微血管病变。一项来自动物模型的数据表明，RA小鼠血清CRP、IL- 1β和单核细胞趋化蛋白- 1 (monocyte chemotactic protein- 1，MCP- 1)等促炎因子水平升高，并进一步作用于CCL2-CLR轴，激活NF-κB通路，诱导单核细胞及巨噬细胞向血管内皮细胞损伤处募集，引起冠状动脉微循环障碍[43- 44]。此外，MCP- 1可促进MCP- 1诱导蛋白(MCP- 1-induced protein，MCPIP)释放，而MCPIP家族是一类参与炎症反应的锌指蛋白分子，可调控NF-κB信号通路，调节炎症和感染进程[45]。一项针对炎症性肠病患者的研究证实，切除病变的肠道组织后冠状动脉血流速度与CFR均得到明显改善，且改善幅度与CRP降低程度独立相关[37]，再次证明了炎症反应在CMVD进展中的作用。

银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，可增加心血管疾病发生风险。一项基于多普勒超声心动图的研究表明，15%无症状银屑病患者的冠状动脉前降支CFR呈减少状态[46]。在银屑病合并胸痛和/或呼吸困难等症状的患者中，若以心肌血流储备分数(myocardial flow reserve，MFR)<2为CMVD的诊断标准，则61.7%患者存在CMVD[47]。银屑病患者具有CMVD高发病率与此类人群炎症反应异常活化相关。Garshick等[48]研究发现，与年龄、性别相匹配的健康人群比较，银屑病患者循环IL- 1β和IL- 6等炎症因子水平上调，且与内皮细胞激活相关。Piaserico等[49]在一项前瞻性研究中观察了37例银屑病患者炎症因子水平与CMVD的相关性，结果显示接受TNF-α抑制剂治疗后血清hs-CRP、TNF-α均降低的同时伴随CFR明显增加，且CFR改善幅度与hs-CRP、 TNF-α降低程度呈正相关，进一步证实了炎症反应在银屑病所致CMVD中的作用。Lockshin等[50]研究证实，过表达IL- 17A可诱导内皮功能障碍，具有抗炎作用的银屑病治疗药物如甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂、IL- 17A拮抗剂等可降低银屑病患者心血管疾病发生风险，亦从侧面验证了炎症反应在CMVD进展中的重要性。因此，鉴于心血管疾病是自身免疫性疾病患者死亡的主要原因，而CMVD是多种心血管疾病的病理基础，针对此类人群进行抗炎治疗可能是降低其疾病负担、改善预后的重要方面。

3 病原微生物感染相关炎症与CMVD

病原微生物感染后常造成冠状动脉微血管功能障碍，除病原体本身的特殊结构可直接作用于血管内皮细胞引发其功能损伤外，病原体感染机体所诱发的一系列炎症反应(主要表现为微血管内皮细胞的炎症)在其中亦发挥了重要作用[51]。已有研究表明，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)、肺炎衣原体、新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV- 2)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)等病原微生物感染参与了CMVD发病过程。

3.1 HP及肺炎衣原体

HP主要寄生于人类和其他灵长类动物的胃腔中，可分泌多种毒力因子，其中细胞毒素相关基因A(cytotoxin-associated gene A，Cag A)与该菌株毒力密切相关[52]。Cag A阳性HP菌株可促进IL- 1、IL- 6、TNF-α、hs-CRP等炎症因子持续释放，从而诱发炎症反应，导致血管内皮功能损伤[53-54]。最新荟萃分析显示，HP感染可使CMVD患病风险增加约87%[54]。因此，建议加强HP感染者的抗菌治疗和临床随访，以早期发现可能出现的心血管疾病，达到疾病一级预防的目的。肺炎衣原体是引起肺部感染的常见病原体之一，其可加速冠状动脉支架植入术后内膜增殖，同时损害非狭窄冠状动脉的微血管功能[55]。基于活体试验的结果表明，肺炎衣原体感染可导致冠状动脉阻力血管内皮损伤，并提高血浆纤维蛋白原水平，促进微血栓形成[56]，其机制与肺炎衣原体感染后诱发机体释放CRP、IL- 6、IL- 8等炎症因子，诱导血管炎症损伤有关[57]。

3.2 SARS-CoV- 2

虽然SARS-CoV- 2主要影响上呼吸道和下呼吸道功能，但非肺部症状亦不容忽视，其中以心血管问题最为严重。血管紧张素转换酶2(angiotensin convert-ing enzyme 2，ACE2)是SARS-CoV- 2侵袭宿主的必需结构，包括冠状动脉内皮细胞在内几乎所有的内皮细胞均含有ACE2，因此，内皮细胞成为SARS-CoV- 2侵袭的主要细胞[58]。SARS-CoV- 2感染机体后可诱发免疫反应，诱导IL- 6、IL- 1β、IL- 8、TNF-α等促炎因子释放并募集至血管内皮，引发内皮细胞功能损伤[59]，可能的作用机制：(1)SARS-CoV- 2诱发的炎症可破坏Ⅰ型干扰素对内皮细胞的保护[60]；(2)SARS-CoV- 2可直接与血管内皮细胞上的ACE2相结合，拮抗ACE2介导的冠状动脉血管内皮舒张、抗炎作用[61]，并促进病毒颗粒释放和炎症介质大量聚集，导致冠状动脉微血管损伤及内皮细胞凋亡/焦亡[62]。鉴于SARS-CoV- 2对内皮细胞的特有作用，德国、丹麦、奥地利已开展重组人ACE2的Ⅱ期临床试验，其结果有待公布[63]。

3.3 HIV

临床观察显示，HIV感染者冠状动脉内皮细胞受损、血流贮备下降[64- 65]，其机制与脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、可溶性CD14(soluble CD14，sCD14)、IL- 6、ICAM- 1、VCAM- 1等细胞因子水平升高介导的微血管功能障碍相关[64]。LPS和CD14相结合后可激活巨噬细胞，促进IL- 1、IL- 6及TNF-α释放，活化NF-κB介导的内皮细胞炎症通路，上调ICAM- 1和VCAM- 1水平并抑制内皮型NO合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)表达，最终导致NO生成减少，微血管舒张功能障碍[64- 66]。此外，内皮细胞活化及NO下调均可激活血小板，诱导其在局部聚集，放大炎症反应，并进一步促使T淋巴细胞进入内皮下层，上调转化生长因子-β水平，导致胶原沉积，该一系列连锁反应最终造成冠状动脉微血管内皮细胞持续性损伤[64]。Leucker等[67]研究发现，HIV感染者血清前蛋白转化酶/枯草溶菌素9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK 9)显著上调，其可通过炎症通路介导内皮细胞激活，促进内皮损伤标志物P-选择素表达，启动内皮细胞损伤，因此PCSK 9抑制剂(如阿利西尤单抗)或可改善HIV感染者内皮功能障碍；及时、规范、持续地抗病毒治疗或将有利于降低其体内炎症水平，对于降低CMVD发生率、改善患者预后大有裨益[68]。

4 小结与展望

CMVD是心肌缺血的病理机制之一，是多种心血管事件的重要基础，可增加患者近期与远期死亡风险。近年来炎症反应在CMVD中的作用备受关注，厘清炎症反应与CMVD的关系有助于为该病的治疗提供新思路。研究发现尼可地尔可通过有效降低血清CRP水平、促进内皮细胞NO释放等途径改善冠状动脉微循环[69]。他汀类药物兼具有抗炎与降脂的作用，可改善冠状动脉微血管功能障碍患者长期预后[70]。新型口服降糖药恩格列净对心脏有明显益处，Juni等[71]首次发现，该药可抑制炎症因子TNF-α所诱导的线粒体ROS水平升高，恢复冠状动脉微血管内皮细胞对NO的生物利用度，进而改善心肌细胞收缩和舒张功能。鉴于促进CMVD的炎症反应具有多样性、复杂性，多学科诊疗模式的优势愈发凸显，联合内分泌科、营养科等降低慢性低级别炎症，联合风湿免疫科、皮肤科等及早控制自身免疫性疾病，联合感染科、消化科、呼吸科等控制病原微生物感染，将会给CMVD患者带来更精准的个体化诊疗新体验，且可更高效、更全面地进行疾病管理。

作者贡献：曹俊负责文献查阅、论文撰写与修订；秦晋梅负责论文写作指导、提出修改意见；薛伟珍负责论文审校。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突