基于真实世界地佐辛注射液临床使用研究及合理性评价

安胜男，刘亚非，朱旭，马海英

（中国医科大学 1.附属第四医院药学部，沈阳 110033；2.药学院第四临床药学教研室，沈阳 110033）

作为新型的阿片受体混合激动-拮抗剂，地佐辛注射液于2009 年在我国批准上市，适应证为需要使用阿片类镇痛药治疗的各种疼痛［1］。研究［2］显示，地佐辛可通过结合5-羟色胺转运体和去甲肾上腺素抑制递质的重吸收。目前在国内临床主要用于区域部位麻醉、全身麻醉诱导和维持等领域［3-4］。然而，随着地佐辛在临床上的广泛应用，其不良反应的报道逐渐增多［5］，地佐辛的不合理使用情况亦日益受到关注。因此，本研究利用医院管理信息系统（hospital information system，HIS），提取某医院使用地佐辛注射液患者的病历信息并进行分析，拟了解临床中地佐辛注射液使用的真实规律和特点，为指导临床安全、合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性研究方法，选取辽宁省某三级甲等医院2021年1月至10月医嘱中包含地佐辛注射液的住院患者，利用HIS提取其全部病历信息。排除医嘱作废的患者资料。

1.2 研究方法

通过查阅电子病历，应用Excel 2010软件系统统计使用地佐辛注射液患者的年龄、性别、就诊科室、临床诊断、肝肾功能、合并用药（芬太尼类、曲马多、吗啡）及地佐辛注射液的使用情况（用法、用量、给药方式、用药疗程、给药禁忌）等。

1.3 观察指标

以用药频度（defined daily dose，DDD）值、药物利用指数（drug utilization index，DUI）、排序比作为观察指标。DDD值主要用于衡量药物在临床的使用频率，DDDs（即DDD数）=总用药量/DDD值。根据2010版《中华人民共和国药典》和第17版《新编药物学》，明确地佐辛注射液的 DDD值为40 mg/d。DUI是医嘱合理性的评估依据，DUI=DDDs/用药实际时间。

2 结果

2.1 患者的基本特征

本研究共纳入使用地佐辛注射液的患者2 644例，年龄11～98岁，平均（55±17）岁，年龄＞65岁者918例（34.72%）；男1 393例（52.69%），女1 251例（47.31%），男女比例为1.11∶1，见表1。地佐辛注射液用途如下：术后镇痛 ［1 005例（38.01%）］，排名前3位的手术依次为胆道手术、胸心外科手术和肛肠手术；癌痛镇痛 ［698例（26.40%）］；外伤躯体痛镇痛 ［骨折、腹部闭合损伤等，296例（11.20%）］；其他［阑尾炎和输尿管结石等，645例（24.40%）］。

表1 使用地佐辛注射液住院患者的性别和年龄构成［n（%）］Tab.1 Sex and age composition of inpatients using dizocine injection ［n（%）］

2.2 科室分布情况及DDDs、DUI、排序比

使用地佐辛注射液的临床科室共计20个。使用量排名前5位的科室依次为普通外科、泌尿外科、胸心外科、骨外科、呼吸重症监护病房，占所有科室的88.05%，其他科室仅占11.95%。DDDs排名前5位的临床科室是普通外科（747.25）、泌尿外科（363.13）、胸心外科（327.13）、呼吸重症监护（149.5）和骨外科（113.88），明显高于其它科室。各临床科室DUI值均＜1，其中，胸心外科的DUI值居首位（0.96），其次为耳鼻喉科（0.63）、肾内科（0.50）。具体用药患者例数、DDDs、DUI及排序比见表2。

表2 地佐辛注射液使用分布及DDDs、DUI、排序比情况Tab.2 Distribution，DDDs，DUI and ranking ratio of dizocine injection

2.3 地佐辛注射液的给药方案

地佐辛注射液药品说明书中标注的用法包括肌肉注射和静脉注射。本组患者中，给药方式为肌肉注射1 624例（61.42%），静脉给药1 018例（38.50%），皮下给药2例（0.08%）。给药方式合理率达99.92%。根据药品说明书描述，在肌肉和静脉给药时，地佐辛单次剂量5～20 mg。本组2 644例患者单次剂量范围2～80 mg，平均剂量（17±11）mg。其中，906例（34.27%）患者使用剂量超出说明书的推荐，超剂量给药途径大多为静脉给药，占比96.35%，涉及的前3位科室依次为胸心外科（311例）、泌尿外科（277例）、普通外科（129例）。

药品说明书中对用药疗程无明确规定，医师需结合患者的入院情况、病情转归等因素具体分析。药品说明书描述的国内临床研究中发生的不良反应中，单次用药患者轻度恶心发生率为1.4%；而在持续1周用药患者中，轻至中度头晕和上消化道反应发生率上升至29.4%。本组患者使用地佐辛注射液的时间为1～31 d，平均（2±2）d；用药＞7 d的患者81例（3.06%）。

另有951例（35.96%）患者年龄＜18岁或＞65岁，其中148例患者初始剂量超剂量用药，占比38.74%。

2.4 使用地佐辛注射液的特殊人群

本组使用地佐辛注射液的患者中，存在特殊人群共621例。主要包括脑出血182例（6.88%）；围术期抑制气管拔管反应173例（6.54%）；合并焦虑伴抑郁132例（4.99%），均同时服用抗抑郁药物；重复用药，即应用地佐辛注射液期间并用其他芬太尼类止痛药物（阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼）134例。本组患者中，肝肾功能异常者1 047例，单次用量3～60 mg，用药疗程1～31 d，其中433例（41.36%）患者并未给予减量处理。

3 讨论

本研究纳入使用地佐辛注射液患者共计2 644例，男性患者多于女性，涉及20个不同的临床科室，主要用于癌痛、外伤躯体痛、预防性和术后镇痛的治疗。从纳入患者的临床诊断可以看出，地佐辛注射液应用较为广泛。

DDDs和 DUI均为评估临床药品使用趋势的主要指标。其中，药物使用频率与DDDs值呈正比，该值越大，说明医生选择此药的倾向性越大；用药合理性则用DUI评价，DUI＞1提示药品常规每日剂量大于DDD，存在不合理用药［6-8］。本研究显示，普通外科、泌尿外科、胸心外科使用地佐辛的DDDs值分别为747.25、363.12、327.12，明显高于其他临床科室，提示上述科室使用地佐辛频率较高；但其DUI值均＜1，说明其用药合理，胸心外科的DUI值居首位，与其心脏手术复杂程度有关。

用药疗程方面，本研究中连续使用地佐辛注射液疗程＞7 d的患者共81例（3.06%），其中1例呼吸重症监护病房患者使用时间最长（31 d），用于气管插管抢救治疗。常规手术疼痛常发生在术后或麻醉作用消失后，通常不超过 3～7 d，而说明书显示连续用药7 d以上者不良反应发生率会显著增加［9］。另外，有951例（35.96%）患者年龄＜18岁或＞65岁，其中有148例患者初始剂量超剂量用药，占比38.74%，提示临床医生对于这些患者的初始用药剂量并未给予足够重视。由于儿童和老年人身体各重要脏器，如心脏、肝脏、肾脏及神经系统并未发育完全或器官功能减退，且老年患者常伴随其他慢性疾病，药物安全性和有效性异于其他成人［10-11］。因此，笔者建议临床上对上述患者用药需更加谨慎，初始剂量应减量使用，并加强不良反应监测；药品生产企业需根据研究结果不断补充完善药品的不良反应项，为临床安全用药提供足够警示。

本研究中，诊断抑郁症的患者有132例（4.99%）。人体内的去甲肾上腺、5-羟色胺可被地佐辛重吸收和再摄取，与阿米替林、氟西汀、舍曲林联合应用时，可缓解患者的抑郁情绪。由于患者大脑反应性奖赏系统更易对该药产生心理的渴求，产生成瘾性，因此，对于抑郁症患者建议选择其他阿片类药物。本研究中，存在脑损伤、颅内损伤或颅内压高的患者182例（6.88%）。由于地佐辛可导致CO2潴留，产生呼吸抑制、脑脊液压力升高，因此建议对以上患者谨慎使用［12］。另外，地佐辛作用持续时间长，其极限效应可能不足以产生充分的镇痛效果，且会在已使用过其他μ受体激动剂类阿片药物的患者中引起戒断症状，因此，对于危重症患者使用地佐辛的疗效和安全性仍需进一步的临床试验进行验证［13］。本研究纳入患者中，部分使用地佐辛注射液的同时使用曲马多、芬太尼类、吗啡等，上述药物均属于阿片类镇痛药物，术后镇痛效果无显著差异［14］，故存在重复用药的情况。

综上所述，地佐辛注射液在辽宁省某三级甲等医院普通外科、泌尿外科、胸心外科使用率偏高，各科室应用的剂量和疗程基本合理，个别科室存在单次剂量偏大等问题；另有部分科室存在用药人群不适宜、重复用药等不合理情况，对于脑外伤患者、癌痛患者不推荐首选地佐辛注射液止痛治疗。地佐辛注射液药品说明书缺乏对特殊人群的药代动力学、药效学描述，建议临床医师更多关注慎用患者群体的安全性和有效性。