加味褚氏安胎方联合常规治疗对肾虚血瘀型血栓前状态致复发性流产患者的临床疗效

李 晖， 褚玉霞， 孙 红

(河南省中医院/河南中医药大学第二附属医院生殖医学科，河南 郑州 450002)

复发性流产是常见妊娠期并发症之一，是指连续2次或2次以上自然流产，在育龄期妇女中约占到1%～5%，近年来随着社会生活节奏加快、孕育年龄推迟，本病发病率有明显升高的趋势，其病因复杂，一般认为遗传、免疫、内分泌、感染等因素参与其中，但仍有相当一部分病因不明[1]。研究表明，约66%的复发性流产患者存在血栓前状态(即血液高凝状态)，表现为凝血-纤溶系统功能失调或障碍[2]，可致胎盘微血栓形成、胎盘血液循环障碍、灌注不良、胚胎缺血、缺氧，进而引起流产[3]。

血栓前状态所致复发性流产的治疗关键在于改善血液高凝状态，西医大多采用阿司匹林、肝素抗凝等药物以降低流产率，但易引起药物不良反应，如产科出血、血小板减少、皮肤过敏等，而且临床疗效有限；中医认为，本病与“血瘀证”关系密切，辨证论治能安全有效地降低流产率，改善孕期症状[4]。因此，本研究考察加味褚氏安胎方联合常规治疗对肾虚血瘀型血栓前状态致复发性流产患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2020年4月至2020年12月收治于河南省中医院的90例肾虚血瘀型血栓前状态致复发性流产患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组45例。其中，观察组年龄21～34岁，平均年龄(29.72±4.06)岁；流产次数2～7次，平均次数(3.27±1.05)次；妊娠天数35～56 d，平均天数(42.38±7.14)d，而对照组年龄21～35岁，平均年龄(29.05±4.29)岁；流产次数2～6次，平均次数(3.14±1.01)次；妊娠天数35～55 d，平均天数(41.77±6.65)d，2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究经医院伦理委员会批准(批号医院伦理审第1146-02号)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医(复发性流产血栓前状态) 参照《复发性流产诊治的专家共识》[5]和《妇产科学》[6]，(1)连续2次或2次以上自然流产；(2)少量阴道流血或下腹痛；(3)血、尿妊娠试验阳性；(4)妇科检查提示宫颈口未开，子宫大小与孕周相符；(5)血液检查提示处于血栓前状态，D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)升高。

1.2.2 中医(肾虚血瘀证) 参照《中医妇科学》[7]和《中药新药临床研究指导原则》[8]，主证①屡孕屡堕，甚者应期而堕，目前妊娠状态；②少腹疼痛；③腰膝酸软(冷)，次证①头晕耳鸣；②面色晦暗；③阴道流血；④出血色暗或夹血块；⑤夜尿频多，舌质淡或紫暗或有瘀斑，脉细滑、沉涩。符合主证①+其他主证至少1项+次证1项，结合舌脉象即可辨证。

1.3 纳入标准 (1)符合“1.2”项下诊断标准；(2)年龄21～35岁；(3)妊娠35～56 d，B超提示宫内妊娠，子宫大小、孕囊与停经周数相符；(4)近3个月内未使用抗凝、促纤溶、激素类药物；(5)配偶精液正常；(6)患者自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)子宫解剖异常；(2)夫妇一方或双方染色体异常；(3)配偶精液异常；(4)合并糖尿病、甲状腺功能异常、多囊卵巢综合征等内分泌疾病；(5)合并抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；(6)患有其他血栓性疾病；(7)合并肝肾功能异常、精神疾病或严重感染；(8)入组前有针对本次妊娠的相关保胎治疗史；(9)对本研究药物成分过敏。

1.5 治疗手段 对照组采用常规治疗，包括地屈孕酮片(荷兰Abbott Biologicals B.V.公司，10 mg/片，批号20201107)口服，每次10 mg，每天2次/d；阿司匹林肠溶片(石药集团欧意药业有限公司，25 mg/片，批号20201014)口服，每次75 mg，每天1次，餐前30 min服用。观察组在对照组基础上采用加味褚氏安胎方，组方药材菟丝子30 g、续断20 g、杜仲20 g、太子参15 g、白术15 g，黄芩10 g、旱莲草30 g、赤芍15 g、阿胶6 g、苏梗15 g、砂仁6 g、炙甘草6 g，均由河南省中医院中药房提供(均来自同一批次)，经专家鉴定为正品，符合2020年版《中国药典》标准，煎剂机煎服，每剂取药汁400 mL，每天1剂，分早晚2次温服。2组均以4周为1个疗程，共2个疗程。同时，所有对象均随访至流产或成功分娩。

1.6 指标检测 (1)参照《中医病证诊断疗效标准》[9]计算中医证候评分，主证少腹疼痛、腰膝酸软(冷)，无、轻度、中度、重度分别计为0、2、4、6分；次证头晕耳鸣、面色晦暗、阴道流血、出血色暗或夹血块、夜尿频多，无、轻度、中度、重度分别计为0、1、2、3分；(2)采用CS-5100型凝血分析仪(日本Sysmex公司)检测凝血-纤溶指标，包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、F纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、活化蛋白S(PS)、活化蛋白C(PC)；(3)治疗至孕12周，彩超显示胎儿存活并发育与孕周相符，可认为胚胎存活，胚胎存活率=(胚胎存活例数/总例数)×100%；(4)统计治疗过程中2组不良反应发生情况，计算其发生率。

1.7 疗效评价 参考文献[5,7]报道，(1)显效，临床症状体征显著好转，凝血-纤溶指标恢复正常(APTT正常值25～37 s，PT正常值11～14 s，TT正常值12～16 s，FIB正常值2～4 g/L)或明显改善；(2)有效，临床症状体征有所好转，凝血-纤溶指标有所改善；(3)无效，临床症状体征未好转甚至加重，凝血-纤溶指标未改善甚至加重。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较(n=45)

2.2 中医证候评分 治疗后，2组中医证候评分降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表2。

表2 2组中医证候评分比较

2.3 凝血-纤溶指标 治疗后，2组APTT、TT延长(P<0.05)，PT缩短(P<0.05)，PS、PC升高(P<0.05)，FIB、D-D降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组凝血-纤溶指标比较

2.4 孕12周胚胎存活率 观察组孕12周胚胎存活率高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组孕12周胚胎存活率比较(n=45)

2.5 不良反应发生率 观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组不良反应发生率比较(n=45)

3 讨论

血栓前状态是血液成分出现某些病理改变导致血液呈现高凝状态，从而易于发生血栓形成的一种病理状态。大量研究表明，血栓前状态与复发性流产存在密切的相关性，78%的复发性流产患者至少存在1项血栓前状态指标异常[10]，但血栓前状态的诊断缺乏统一标准。

前期报道，凝血功能激活和FIB、D-D增加密切相关，通过检测血液中两者水平可判断血液是否处于高凝状态[11]。目前，临床公认的治疗血栓前状态致复发性流产药物为阿司匹林、低分子肝素，但前者单用时疗效仍有较大提升空间，而且孕期长期大量使用易引起不良反应[12]。中医药治疗复发性流产有其显著优势，疗效已得到广大临床工作者的认可[13-15]。

复发性流产属中医“滑胎病”“小产”“数堕胎”等范畴，肾虚、血瘀是重要病因，数次小产可致素体过度耗损，肾气亏虚，血行不畅，以致瘀血生成，阻滞胞宫，引发滑胎[16]。肾虚血瘀证在血栓前状态致复发性流产患者中十分多见，针对该证型，本研究在褚氏安胎方基础上进行加味，以达到补肾填精、活血祛瘀、养血安胎等作用。褚氏安胎方是褚玉霞教授创立的经验方，长期临床实践表明该方能有效提高继续妊娠率，安全性良好，方中菟丝子补肝肾，固冲任，肾旺自能荫胎；续断、杜仲补益肝肾，调理冲任，乃安胎圣药；白术健脾益气，燥湿利水，又善安胎，可用于胎动不安，而黄芩清热燥湿，泻火解毒，凉血安胎，两药配伍，一温一寒，一补一泻，相互制约，可调和气血，胎动自安；太子参补脾健胃，益气安胎；旱莲草滋补肝肾，凉血止血；阿胶滋阴润燥，补血止血，养血安胎；砂仁行气调中，和胃醒脾，理气安胎；苏梗行气宽中，止痛安胎；炙甘草补脾和胃，益气复脉，调和诸药；加味赤芍，可清热凉血，活血散瘀，诸药合用，共奏补肾安胎、健脾和胃、养阴祛瘀之功效。

本研究发现，观察组总有效率显著高于对照组，而且中医证候评分下降更显著，表明加味褚氏安胎方能更有效地促进血栓前状态致复发性流产肾虚血瘀证患者临床症状体征缓解，促进凝血功能改善，提高临床疗效；治疗后，2组APTT、TT显著延长，PT显著缩短，PS、PC显著升高，FIB、D-D显著降低，均以观察组更明显；观察组凝血-纤溶指标改善程度均较对照组更显著，并且孕12周胚胎存活率更高组，与韩春艳等[17]报道一致。

综上所述，加味褚氏安胎方联合常规治疗能有效调节肾虚血瘀型血栓前状态致复发性流产患者凝血-纤溶指标，改善血栓前状态，缓解临床症状及体征，提高胚胎存活率，而且能减少常规治疗引起的不良反应，安全性好。