糖尿病前期脾虚湿热证与肠道菌群关系研究*

成功 孙丰雷 冯博

(1.山东中医药大学,山东 济南 250014;2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250011；3.山东省千佛山医院，山东 济南 250014)

糖尿病前期是指介于正常血糖与糖尿病之间的高血糖状态，是由正常糖代谢向糖尿病转化的阶段，在此阶段患者的血糖高于正常值，但并未达到糖尿病的临床诊断标准。主要包括空腹血糖受损、糖耐量异常及空腹血糖受损合并糖耐量异常[1]。有数据显示，糖尿病前期在我国发病率高达50.1%[2]，这提示糖尿病前期发病率远高于糖尿病发病率，肠道微生物群紊乱与糖尿病的发生发展密切相关[3]。糖尿病前期临床症状多表现为形体肥胖、多食易饥饿、易乏力,属中医“脾瘅”的范畴[4]。多食肥甘厚味，过则伤及脾气，脾瘅实为脾气受损、生湿化热的一种状态。中医认为，脾虚湿热是导致糖尿病前期发生的最主要原因，现代医学认为肠道菌群共同参与肠道的消化吸收功能，脾与肠道菌群功能相似，脾虚则会导致肠道菌群失调[5]。本文探讨中医从脾虚湿热证入手防治糖尿病前期，同时探究肠道菌群与脾及糖尿病前期发生发展的关系。

1 肠道菌群影响糖尿病前期的作用机制

肠道菌群是指生活在肠道中并与宿主共生的微生物群。涉及数万亿微生物，主要是细菌，还有病毒和真菌。肠道菌群影响新陈代谢和免疫调节，影响心理功能[6]。肠道菌群是在出生时通过母体传播而建立的，然后通过暴露于环境微生物来建立。健康成年人的肠道菌群主要由拟杆菌门和厚壁菌门构成。肠道菌群的种类和结构与人体健康密不可分，影响人体对糖、脂类的代谢。由于饮食不当或饮食变化以及其他因素(例如摄入抗生素药物)，会导致营养不良,诱发肥胖、糖尿病、代谢综合征、抑郁症等多种内分泌及代谢系统疾病[7]。

研究[8]表明，肠道菌群的种群数量与2型糖尿病之间存在相关性。确定和恢复这种微生物群组成模式可能在某些高危人群中预防和控制2型糖尿病的发生发展发挥作用。在糖尿病前期向糖尿病转化的进程中，肠道菌群的多样性也随之减少[9]。肠道微生物群的代谢产物、微生物-肠-脑轴、肠内激素，对糖尿病前期及相关代谢性疾病起到治疗作用。

1.1肠道菌群代谢产物

1.1.1短链脂肪酸SCFAs 短链脂肪酸(SCFA)作为微生物的代谢产物，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，影响肠道内环境稳定及糖脂代谢，反之，SCFAs的水平也受到共生肠道菌群比例的显著影响[10]。肠道菌群产生的短链脂肪酸约95%被肠道吸收，经过代谢可提供5%～10%的能量。乙酸盐是肝脏进行胆固醇合成的物质基础，丙酸在肝脏参与进行糖、脂代谢，且能够抑制胆固醇的合成，丁酸可作为能量被肠道上皮细胞利用。SCFA可以通过调节内分泌系统影响糖、脂能量代谢。短链脂肪酸可以刺激肠道L细胞，促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和内分泌调节肽(PYY)的分泌[11]，从而提高肥胖小鼠胰岛素敏感性和增加能量消耗，预防和治疗饮食诱导的。胰岛素抵抗。乙酸盐也已被证实可以激活副交感神经系统激活,促进胰岛素分泌[12]。

SCFA还可以通过抑制内毒素相关炎症和保护肠粘膜屏障，缓解胰岛素抵抗。SCFA可作为能源被消耗，维护肠道上皮细胞的完整性和杯状细胞的分泌功能，增加固有层淋巴细胞活性[12]，且可以通过增加肠道上皮闭锁蛋白(occludin)和ZO-1紧密连接蛋白的表达[13]，下调内毒素相关基因和促炎基因，修复肠粘膜损伤，缓解炎症反应。此外，SCFA还可降低结肠pH值，抑制有害菌生长，减少脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS) 和缓解肠粘膜炎症。

1.1.2胆汁酸BAs 胆汁酸是胆固醇代谢的主要产物，肠道菌群可以参与胆固醇代谢和胆汁酸(bile acid，BAs)的合成与摄取，并且通过补充胆汁酸，可减轻高脂饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素抵抗[14]。肠道菌群是胆汁盐水解酶(BSH)的来源。肠道微生物通过抑制BSH活性，可以显著增加牛磺胆酸(taurocholicacid，TCA)在肠道中的含量，由此激活肠道法氏体X受体(FXR)信号通路，胆汁酸在人体内发挥代谢调控作用需要与其特异性受体结合，而人体中存在多种胆汁酸受体，其中2种主要受体为核受体——法氏体X受体(FXR)和膜受体——G蛋白偶联受体(TGR5)。FXR激活后抑制肠L细胞产生GLP-1,FXR是通过抑制胰高血糖素原基因表达和GLP-1分泌，对肠道L细胞的GLP-1分泌产生负反馈调节作用，起到显著的降糖作用[15]。TGR5激动剂已被证明能改善肥胖和糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性和改善胰岛素抵抗。用半合成TGR5激动剂INT-777治疗糖尿病诱导的肥胖(DIO)小鼠，已证明可促进L细胞分泌GLP-1，提高肝脏和肌肉的胰岛素敏感性，并减少肝脏葡萄糖的产生。用胆汁酸螯合剂治疗DIO小鼠，通过减少肝脏葡萄糖生成，显著降低高胰岛素血症和改善葡萄糖耐量，TGR5改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用主要归因于其对脂肪组织线粒体功能和肠道L细胞GLP-1分泌的影响，从而导致胰岛素从胰腺释放[16]。

1.2神经调节(微生物-脑-肠轴) 微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis)指肠道微生物可以通过各种代谢产物、直接或间接将感觉信息转化为神经、激素、免疫原性信号，这些信号可通过对中枢神经系统的不同脑区的双向调节来影响能量代谢。激素信号通路是肠道菌群和大脑之间复杂的交流网络的一部分。SCFAs也被证明是一种大脑的食欲调节剂，可以在注射后致使食物摄入减少[17]。Sun等[18]证明当B/F比值升高时，可以使血清GLP-1和神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)水平升高，降低促食素A(orexin A)水平，从而有效降低大鼠的进食量，起到降低体重、血脂水平的作用。

1.3肠内激素(GLP-1、GLP-2、PYY) 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可增加胰岛β细胞数量，促进胰岛素分泌、抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而控制血糖。肠道菌群分布于肠道内壁，可直接影响GLP-1的产生。GLP-1、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和内分泌调节肽(PYY)均由肠道远端L细胞分泌。GLP-1具有刺激胰岛β细胞增殖分化、抑制其凋亡，刺激胰岛素基因转录，促进胰岛素合成及释放的功能；并且可以通过作用于胰岛α细胞直接抑制胰高血糖素释放；延缓胃排空和食物吸收，发挥降糖作用。GLP-2具有调节肠道粘膜屏障的功能。肠道有益菌可以发酵膳食纤维，刺激L细胞分化，促进GLP-1、GLP-2及PYY的分泌[19]。

2 肠道菌群与脾密切相关

肠道菌群与脾功能相似。中医认为，脾为后天之本，脾主运化人体水谷精微，脾的功能直接影响人体营养物质的吸收和转化，同时脾与人体免疫功能的强弱密切相关，《金匮要略》云：“四季脾旺不受邪，即勿补之。”[20]“正气存内，邪不可干”，脾虚运化失约，则会导致各种消化系统症状和疾病，而消化系统功能失常必然引起肠道菌群紊乱[21]。肠道菌群与脾功能互相影响，体现了人体与外界环境之间直接或间接地相互作用和系统调节,体现了中医系统观[22]。

2.1脾虚导致肠道菌群紊乱 刘玲等[23]通过给予脾虚型肥胖患者七味白术散，观察患者肠道菌群、血糖、血脂代谢，得出结论：治疗组通过服用七味白术散，其肠道微生物群中拟杆菌属和普雷沃菌属的菌群数量相比治疗前明显上升,拟普雷沃菌属较治疗前显著下降,这说明七味白术散对脾虚患者肠道菌群的分布有明显的调节作用,健脾祛湿疗法可使肠道菌群趋于稳态。闫志强等[24]通过实验致脾虚泄泻大鼠证明，模型组厚壁菌门、放线菌门、变形菌门及螺旋体门的平均相对丰度均增加，而拟杆菌门的平均相对丰度显著降低，脾虚泻泄能引起大鼠肠道内菌群的多样性变化，并显著降低肠道内菌群中的拟杆菌门的丰度。王卓等[25]分析番泻叶与大黄水煎剂致脾虚大鼠肠道菌群的变化，其中双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种比例下降，提示脾虚型大鼠存在肠道菌群紊乱，经过四君子汤治疗后，脾虚大鼠肠道菌群恢复正常水平，双歧杆菌及乳酸杆菌等优势菌种数量明显增多，且菌群多样性得到了明显提高。刘凯文[26]通过临床对照实验得出结论：参苓白术散对脾气亏虚型泄泻有较好的疗效。并通过高通量测序发现脾气亏虚型腹泻患者与健康人群的肠道菌群丰度和数量差异并不明显,但二者肠道菌群的组成结构上仍有不同。拟杆菌属、球菌属等肠道菌群的增多,互养菌门菌群的减少可能与功能性腹泻的发生相关。参苓白术散对于肠道菌群具有调节作用，通过治疗，患者肠道菌群中乳杆菌的数目较前增多，脾气亏虚型泄泻患者的临床症状得到改善。

2.2肠道菌群与脾功能相类似 《脾胃论》曰：“百病皆由脾胃衰而生。”[27]脾胃为水谷精微转化输布的枢纽，脾胃虚弱，则人体对营养物质的消化吸收能力降低，脾主四肢肌肉，脾虚则四肢懈堕、肌肉消瘦。而肠道菌群中存在许多有益菌，可以促进人体肠道细胞的消化吸收、糖脂代谢、免疫等多个方面，这表明脾与肠道菌群的功能相类似。肠道菌群部位在肠，对脾消化吸收、防御外邪等生理活动具有重要意义[28]，是中医脾实现其生理功能的主要部位。脾主运化可概括为精微与水湿两方面，脾气健旺则水精四布,精微濡养周身，脾失健运,精微不足则易导致脏腑躯体失养，水湿过剩或膏浊转运失常,浊邪内生，导致肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病。肠道菌群与机体的营养及代谢同样密不可分,能影响营养物质的分解与吸收,同时从短链脂肪酸、肠内激素、胆固醇、胆汁酸代谢及微生物-肠-脑轴等途径对人体代谢发挥重要作用。由此可见，肠道菌群的平衡是“脾主运化”功能正常的重要体现,同时肠道菌群平衡保障机体的正常代谢与营养的吸收转化，二者相互影响[29]。

3 脾虚湿热证与糖尿病前期

《素问·奇病论》载：“帝曰：有病口甘者，病名为何？何以得之？岐伯对曰：此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所发也。此人必数食甘美而多肥，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。治之以兰，除陈气也。”[30]《素问·脉要精微论》：“瘅成为消中。”王冰注：“瘅，为湿热也。”森立之《素问考注》:“脾好燥而恶湿，今脾伤于肥甘，而内热熏灼，故名曰脾瘅。”[31]脾瘅为消渴形成的前期病变，过食肥甘厚味，味厚则助阳，故致内热中满、脾气受损，内热煎灼津液，脾虚不运、痰饮停聚，则化生湿热之邪。《中医汇通医经精文》云:“凡膏油皆脾所生物……脾气足则内生膏油，透于外则生肥肉。”膏浊最易生湿化热，湿热浊邪的生成与脾胃关系最密切,脾胃功能正常，精微物质可正常输布吸收；而过食肥甘厚味则易伤及脾胃，导致水谷精微输布失常，无法正常利用，则生湿化热。即“饮食自倍，肠胃乃伤”。脾瘅若不加控制，则进一步转化为消渴。糖尿病前期肥胖、血糖升高、血脂异常等都与脾气受损、脾虚湿热相关，多为本虚标实之证。脾属太阴，喜燥恶湿，治疗脾瘅多投以益气养阴、清热燥湿、芳香醒脾之品，使脾气健旺，湿热得化，从而控制糖尿病前期向糖尿病转化的趋势。

流行病学研究显示，随着生活方式的改变，饮食水平的提高，2型糖尿病患者湿热证占绝大多数。贺宏波等[32]对5930例2型糖尿病患者的舌象特点调查分析后发现：83.43%表现为脾虚痰浊的舌体胖大伴厚腻苔，且大多数表现为舌红苔黄的特点。刘香春[33]等通过研究发现肥胖型2型糖尿病患者占95%以上，痰湿与湿热体质所占比例最大。诸多研究都认为2型糖尿病的主要病机已逐渐由阴虚燥热向脾胃湿热转变，探讨2型糖尿病的湿热病机及主要治法具有一定的理论价值。目前多种研究表明通过益气健脾、清热燥湿脾疗法对糖尿病前期及初诊糖尿病患者的肠道菌群具有明显的调节作用。张新霞等[34]通过临床观察得出：参芪复方制剂可以改善2型糖尿病初期患者糖、脂代谢，促进患者肠道菌群的稳定并减少发生非特异性炎症反应。赵志祥等[35]通过研究证实，通过玉液汤(山药、黄芪、葛根、天花粉、知母、鸡内金)治疗，2型糖尿病患者肠道菌群中双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌数量较治疗前明显增多，且血糖水平较治疗前降低。这表明玉液汤可以改善糖尿病患者肠道菌群失调，降低血糖。玉液汤方出自《医学中衷参西录》，具有补脾固肾益气养阴的功效，可用于治疗脾气不足、内热消渴。仝小林教授认为糖尿病前期病机多为“内热中满”，临床中常用葛根芩连汤(葛根、黄芩、黄连、甘草)清热燥湿，升清降浊，取得了良好的临床疗效[36]。潘赏赏等[37]通过临床观察得出：黄连温胆汤可以改善湿热内蕴型糖尿病患者胰岛素抵抗、空腹胰岛素水平及空腹血糖。同时，现代药理学研究证实：黄连中有效成分小檗碱可以调节肠道菌群，抑制肠道内毒素生成[38]，从而减轻胰岛素抵抗，降低血糖。

此外，针刺对糖尿病前期患者肠道菌群紊乱有良好的调节作用。司原成等[39]通过实验证明，通过健脾益气针法可降低肥胖小鼠TLR4蛋白的分布，增加肥胖小鼠肠道菌群中拟杆菌门的比例，使厚壁菌门、绿湾菌门等有害菌门的比例明显下降，恢复肠道菌群的多样性及稳定性，可以达到减重、改善糖、脂代谢的目的。宋爱群等[40]通过电针刺激高脂饮食造模的胰岛素抵抗肥胖小鼠，取“丰隆”“中脘”“关元”“足三里”四穴。实验证明：电针组小鼠体重及血清胰岛素水平明显降低，且肠道菌群结构得到改善：拟杆菌和变形杆菌的数量增多、厚壁菌门丰度明显降低。这表明电针对糖尿病前期肥胖伴胰岛素抵抗患者有一定疗效。

综上所述，通过益气健脾、清热燥湿治法可以减轻糖尿病前期肥胖、空腹血糖升高的症状，调节肠道菌群以提高患者糖脂代谢水平。中医对“脾瘅”的认识先于现代医学糖尿病前期的概念，“脾瘅”实为脾气虚弱、运化无力、生湿化热的具体表现形式。基于中医脾虚湿热的理论调控肠道菌群紊乱，为中医药防治糖尿病前期提供了新的途径。

4 小结

糖尿病前期的发病率日益增高，已成为一种严重的公共健康问题。越来越多的证据表明，肠道菌群紊乱与糖尿病及糖尿病前期密切相关。调控肠道菌群是防治糖尿病前期及其代谢疾病的重要手段。肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸和胆汁酸可以促进胰岛素释放、减轻胰岛素抵抗；通过肠道菌群来调节微生物-肠-脑轴，可对中枢神经系统的双向调节来影响能量代谢；肠内激素如胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-2和内分泌调节肽可以促进胰岛素分泌、控制血糖。糖尿病前期中医辨证多为脾虚湿热证，肠道菌群与脾功能类似，因此，中医通过益气健脾、清热燥湿的治疗方法可以调节肠道菌群，从而减轻糖尿病前期的症状、控制糖尿病前期向糖尿病转化。调控肠道菌群及其代谢产物在防治糖尿病前期可以作为新的靶点。