基于化腐生肌理论探讨菠萝蛋白酶联合橡皮生肌膏在慢性创面中的应用*

刘婷婷 施悦 孟祥伟 关如东

(天津市滨海新区中医医院，天津 300450)

慢性创面的患病率随着人口老年化而呈现逐年上升的趋势，是临床工作中需要长期探讨的难题之一。中医药在治疗慢性创面有其独特优势及理论体系，中医外治法之化腐生肌法已经成为各种难愈性创面的主要治疗大法之一，被历代医家广泛用于外科疮疡治疗。而且在当今临床慢性创面修复过程中大多围绕化腐生肌理念开展实践，成为促进创面修复及愈合的主要治疗手段。因此，基于化腐生肌理论，中西医结合治疗手段，探讨菠萝蛋白酶联合橡皮生肌膏在慢性创面中的应用，希望为提高创面愈合质量及临床治疗慢性创面提供有力的理论依据，为进行更进一步的研究提供新的启发。

1 慢性创面诊断与机制

人体组织出现损伤后的愈合过程实质是为恢复组织结构和功能而发生一系列完整、及时、有序的连续反应。创面修复按照正常有序进展包括炎症控制、肉芽组织产生、生长和成熟及上皮化过程，发生过程既独立又相关。临床中慢性创面的形成正是由于这种有序性、连续性遭到各种内外界因素作用受到干扰，似乎没有明确阶段，从而使得创面愈合时间延长或经久难愈。其定义目前尚未统一界定，从时间上一般认为持续时间达6～8周以上未愈即为慢性创面[1-3]。据统计临床上形成慢性创面的病因类型呈现多样化、复杂化，其中最常见的主要为静脉性溃疡、压力性溃疡、糖尿病性溃疡[4]，并且随着年龄的增加，发病率呈明显上升趋势。因其长期慢性消耗的特性不仅影响病人生活质量，同时占用大量医疗资源造成社会负担加重，成为医学创面修复研究的难题。

近些年针对慢性创面的发病机制、治疗手段的研究成为医学热点之一。不同原因所致的慢性创面病因学不同，发生机制也各异，应积极寻找影响创面愈合的原因，并去除病因的同时及时正确地采取治疗措施。通常创面愈合分为4个阶段即凝血期、炎症期、增殖期和重塑期，无论哪一个阶段出现问题，均会使伤口的愈合时间受到影响[5]。经国内外研究发现炎症反应期则是创面难愈诸多病理改变中的主导因素。创面形成后激发的炎症反应一定程度上可防止感染，有效清除坏死组织，有利于创面及时修复与愈合。若炎症反应期延长，造成炎症因子持续释放，促炎细胞因子蓄积，引发体内级联反应，最终大量的炎症细胞因子聚集浸润局部创面，使得创面愈合时间延缓或经久不愈[6-7]。细菌生物膜的形成也可能是创面难愈或不愈的重要机制[6]。因此，炎症期成为慢性创面治疗的关键时期。

2 中医对慢性创面的认识

各种病因导致的慢性创面均归属于中医“疮疡病”范畴，又称之为顽疮。疮疡是中医外科疾病中最常见的一大类病证，是一切外科体表疾病的总称。《外科启玄》有云[8]:“夫疮疡者，乃疮之总名也。疮者伤也，肌肉腐坏痛苦伤烂而成，故名曰疮也。疮之一字，所包者广矣。”外科之法，最重外治，中医治疗疮疡的最主要方式是外治法，外治通过药力直达病所将多靶点、多因素作用综合起来改善局部而调节整体[9]。

慢性溃疡的病机呈现动态性变化，随着疾病发生发展过程中的不同阶段而不断演变，临证需准确把握病机变化规律，根据慢性溃疡不同阶段的病机特点进行辨证论治。疮疡从整个病情发展过程分为初期、中期、后期三个阶段，慢性创面主要指某些体表疮疡性疾病破溃后，肉芽色淡或暗，或夹杂败絮样物，或伴有脓液清稀，或形成腐肉死骨，或形成窦道、瘘管等潜行性空腔，长期流兹、糜烂，难以愈合者[10]。根据创面临床表现该病多处于病程后期阶段，瘀和虚并存，导致创面脓腐不去，新肉不生，为气血的盛衰决定预后[11-12]。其临床表现与创面异常炎症滞留、新生肉芽组织减少病理状态不谋而合。中国古代医家针对慢性创面的治疗具有丰富的临床经验，提出“偎脓长肉、化腐生肌、肌平皮长”等理论，而以化腐生肌为主的中医药疗法在慢性创面的治疗中逐渐显示出优异的疗效。

3 化腐生肌理论研究

早在古代被历代医家广泛用于外科疮疡治疗，据文献记载各种难愈性创面外治方法繁杂多样，而化腐生肌法成为外治主要治疗大法。《医宗金鉴》提出:“腐者，坏肉也……腐不去则新不生……”明代李延的《医学入门》指出:“疮口不敛，由于肌肉不生；肌肉不生，由于腐肉不去。”由此可见古人对腐不去则肌不生的规律早有认知，这与现代医学的观念是相一致的。

化腐生肌两者共同构成整体概念，化腐中寓有生肌，生肌中辅以化腐，化腐与生肌过程应该是重叠同时进行，只是主次有别，绝不能把化腐与生肌过程截然分开。慢性溃疡创面脓腐组织部分或大部分已脱落，同时又有部分新生肉芽组织存在，二者无明显界限。正所谓“腐去肌方生”“肌生腐自去”，化腐药物与生肌药物常需配合使用，方可将溃疡表面坏死组织、过度增生的病理性肉芽组织及其它影响创口愈合的病理组织逐渐清除，形成相对新鲜、引流通畅的创面。若单用化腐祛邪之药，势必会伤及肉芽组织，延缓愈合；若单用生肌收口药则会使疮毒残留，甚至引起余毒内攻等危候。因此治疗以化腐生肌并用，共奏“上脱下长”之功，即下方肉芽组织生长与上方死肉脱落[13-15]。

化腐生肌法广泛应用于肛裂、臁疮、糖尿病足、褥疮等慢性创面临床疾病中。化腐具有祛腐及代谢的作用，促进代谢坏死组织的组织干细胞再生，通过水解、酶解、酸败、皂化和酯化等多种生化反应达到杀菌、抗炎作用[16]，能刺激激发局部及机体免疫系统产生炎症反应，推测调控局部的炎症、免疫反应处于一个适度范围。创面局部的炎症反应是损伤修复的基础，“没有炎症就没有修复”。生肌，是促进新鲜的肉芽生长及肌肤再生，维持创面再生环境，敛疮促使创面收缩，表皮细胞分化、繁殖、移行，覆盖创面，最终实现创面愈合[15,17-18]。临床研究发现化腐生肌药物作用于局部创面后，在创面缩小率、腐肉脱落时间、新鲜肉芽颜色、新生上皮出现时间、酸化微环境等方面临床效果确切，可明显改善患者创面红肿、渗液、疼痛等临床症状，其疗效优于使用常规方法进行局部护理治疗[19-21]。

4 菠萝蛋白酶联合橡皮生肌膏治疗慢性创面

目前，随着现代医学及科学技术的发展，临床治疗慢性创面手段呈现多样化，采用抗菌消炎、清创、植皮、多种创面覆盖物、外用促生长制剂等多种措施，虽然取得一定可喜成绩，但总体疗效均存在不理想之处。例如，抗生素在慢性创面中的广泛应用，发现慢性创面的患者且合并有基础疾病或者高龄时，感染病菌主要以革兰阴性菌为主[22]，随着抗生素的使用致使细菌谱及耐药性发生很大变化，且耐药的菌株也有上升趋势，一定程度上增大了治疗难度，这已成为医学领域公认的难题之一。目前在临床上对创面相关感染的抗生素治疗尚无应用指南，并且门诊患者中病原学检测存在一定的困难。诸多慢性创面修复实验研究及临床实践中发现，坚持中西医并重，中医药治疗该类疾病的地位和作用不可或缺。目前，对创面修复有益并最终促进创面愈合的治疗手段，往往是围绕着“化腐生肌”理念展开实践，“化腐生肌”理念对于浅表皮肤溃疡以外的慢性创面修复具有深远的指导意义[14-15]。因此，本文基于化腐生肌理论探讨菠萝蛋白酶联合橡皮生肌膏治疗慢性创面的可行性。

菠萝蛋白酶[23]提取自天然植物菠萝茎或未成熟果实,主要成分为一大类巯基蛋白酶,还包括如磷酸酯酶、糖苷酶、过氧化物酶等，具有蛋白水解的作用。菠萝蛋白酶作为一种具有药理活性的新型生物化学制剂，在医药应用研究中发现该药具有重要的药用价值，其属于具有蛋白水解作用的外源性酶类，将创面焦痂、坏死或失活的组织分解清除，同时在正常组织细胞产生的抑制因子保护下又不损害邻近正常组织，从而达到高度选择性清创目的一种方法[24-27]，广泛用于全身情况稳定的皮肤烧伤患者除痂、压疮等表浅的慢性软组织创面清创，疗效肯定。

临床中慢性创面修复关键条件在于血流，血流不仅能够提供氧气和营养物质，还是创面募集炎症及修复细胞的重要途径之一。因此，尽早改善组织微循环状况是促进其愈合的关键[28-30]。基于此胡某等[31]开展了菠萝蛋白酶的体外组织水解实验，证实伤道局部使用菠萝蛋白酶对坏死或失活组织进行酶清创，可以显著加速伤道组织血流量、氧分压的恢复，控制创面细胞因子适度表达，从而提供一个有利于组织细胞修复的伤道微环境促进伤道愈合。另外相关研究发现菠萝蛋白酶能够有效的治疗炎症及水肿，通过影响细胞因子和免疫调节等途径，发挥抗炎作用，此作用考虑与白细胞迁移和激活的改变有关，从而减少炎症反应的刺激。抑制细菌毒素分泌作用，降低毒素结合活性。通过增强病变组织的通透性，增进药物吸收，减少抗生素使用剂量，从而使抗生素易于达到感染部位。菠萝蛋白酶作用于体表创面有利于促进伤口愈合，在对邻近的正常皮肤无不良影响的情况下选择性地除去死皮，使新皮移植得以尽早进行，同时局部使用抗生素不仅不影响菠萝蛋白酶的效果，反而菠萝蛋白酶促进抗生素吸收[32-34]。

橡皮生肌膏作为中医药特色的中药膏剂外敷于创面上，以橡皮作为君药，橡具有止血、敛疮的功效；当归补血活血、消肿止痛、排脓生肌；地黄具有清热、生津滋阴、凉血之功效；血余炭有消瘀、止血之功；炉甘石有解毒、收湿止痒敛疮之功；石膏清热解毒、泻火，最后通过蜂蜡调和诸药，共奏清热解毒、止血化瘀以及消肿生肌之效[35]，为创面愈合提供相对湿润的微环境，具有安全、无疼痛、无刺激，促进坏死组织液化，脓液外渗以载邪外出，化腐生肌长皮的功效。临床主要用于压疮、糖尿病足、臁疮、肛瘘术后等多种原因导致的慢性难愈性创面愈合过程中腐肉不去、新肉不长阶段，临床疗效确切[36]。目前，关于橡皮生肌膏作用机制的研究已相对趋于完善，研究发现橡皮生肌膏具有良好的免疫促进功效，可使创面产生大量自于局部微血管的营养液的有益“脓”，内部富含免疫活性细胞和免疫活性因子，促进创面表皮细胞再生，促进生长因子的表达的功效，加速表皮细胞的增生分化，使得纤维母细胞、毛细血管及淋巴管数量增多且生长旺盛，肉芽组织细胞机能活跃、增殖分裂能力增强。研究发现皮肤组织损伤的修复、再生与胶原含量变化有关，而Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原的比值能有效反映患者的组织修复情况[37]，使用橡皮生肌膏能够提高Ⅰ型胶原/Ⅲ型胶原比值，使胶原合成加快，从而促进创面愈合[38]。临床表现表现为创面脓液覆盖，创缘迅速生长，肉芽红润，触之易出血，伤口中央可见“皮岛”出现[39]。橡皮生肌膏外敷溃疡表面，对外形成一层保护膜屏障，防邪入侵，使创面与外界隔离而减少污染；对内具有一定的抗感染作用，考虑与其对巨噬细胞的激活、增强细胞的趋化、增强吞噬作用有关，从而破坏了细菌生长繁殖的环境[40]。总之，橡皮生肌膏通过有效地调节创面组织细胞的功能，从而抗感染和促进组织愈合的作用。

5 小结

慢性创面一直是临床工作中需要长期探讨的难题。本文分别从中西两种医学角度较为全面的对慢性创面疾病发生发展规律及临床特点展开论述，发现中西医对慢性创面的认知及治疗各有所长，相通又互补。因此，本文立足于化腐生肌理论探讨菠萝蛋白酶联合橡皮生肌膏治疗慢性创面的可行性，旨在充分发挥中医药独特优势，采取中西医结合治疗手段，通过提供湿润的微环境，给细胞增殖、分化创造适宜的条件，一方面，为提高创面愈合质量及临床治疗慢性创面提供有力的理论依据；另一方面，为相关研究者提供一定的文献及理论基础，为进行更进一步的研究提供新的启发，以更好的减缓或者解除患者痛苦，改善生活质量。