2019—2021年中医药治疗绝经过渡期随机对照试验结局指标文献分析*

艾艳珂 ，李杨 ，赵天易 ，孙海舒 ，葛志闪 ，曹雪 ，虞雪云 ，张艳宏 ，吴东宁 ，刘保延，何丽云，刘佳

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.北京丰台右安门医院，北京 100054；3.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100070；4.中国中医科学院针灸研究所，北京 100070；5.中国中医科学院广安门医院西单门诊部，北京 100032；6.中国中医科学院中医药数据中心，北京 100070）

绝经过渡期是指妇女从生育阶段到绝经期的过渡时期，从出现月经周期不规则和血清卵泡刺激素单向升高开始，到最后1次月经后12个月结束，可分为绝经过渡早期和绝经过渡晚期两个阶段[1-2]。在中国，随着老龄化的发展，绝经妇女的比例呈持续增长趋势[2]，90%以上的妇女将出现与绝经相关的症状或疾病[2-3]，严重困扰广大中老年妇女的身心健康。目前中医药治疗绝经过渡期的随机对照试验（RCT）在数量上呈现上升趋势，但由于临床研究结果报告的标准化问题导致随之而来的证据合成困难，不同研究间结局指标差异较大，难于在相同结局指标层面上进行比较[4]。本研究通过对近期发表的中医药治疗绝经过渡期的RCT进行分析，收集相关结局指标并分析存在的问题，为构建核心指标集奠定基础。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普数据库（VIP）、PubMed、Embase和Cochrane library数据库中的中医药治疗绝经过渡期的RCTs研究，检索时限为2019年1月—2021年12月，检索时间为2021年12月31日。中文数据库检索词以“绝经过渡期”“绝经期综合征”“更年期”“绝经前后诸证”和“随机”为主题词进行检索。英文数据库采取主题词和自由词结合检索的方式，检索词为“menopause”“menopausal transition”“hotflashes”“random”“controlled clinicaltrial”“medicine，Chinese traditional”。

1.2 文献纳入标准 1）研究设计为RCT。2）研究目的为中医药治疗绝经过渡期的疗效和安全性。3）研究对象：绝经过渡期患者（伴有或不伴有并发症状）。4）干预措施为中医药治疗，包括在中医理论指导下的中药、中成药、中草药提取物、中西医结合治疗、针刺、艾灸、穴位刺激、按摩、推拿、拔罐等。

1.3 文献排除标准 1）非核心期刊（根据2020年版中国科技期刊引证报告（核心版）自然科学卷、北大中文核心期刊目录（2017年）和中医药科技期刊分级目录T1、T2级期刊名单判定是否为核心期刊）。2）单纯评价安全性的研究。3）伪随机的对照研究。4）未明确报告绝经过渡期诊断标准的研究。5）研究对象合并绝经后妇女的研究。6）重复发表的研究。

1.4 资料提取的内容 自制资料提取表，提取资料内容包括：1）研究的基本信息：题目、发表年代、作者、样本量。2）研究对象特征：年龄、绝经过渡期并发症状。3）试验组和对照组干预措施。4）结局指标：疗效和安全性结局指标。5）治疗和访视时间。

1.5 文献筛选与资料提取 由2名研究者按照纳入标准与排除标准独立筛选文献，并使用Endnote软件进行文献管理。从入选的文献中初步选取20%的文献进行预提取，再根据资料提取过程中的问题进一步丰富完善资料提取表。文献资料提取借助EpiData 3.1软件进行数据录入，并比较分歧，如有分歧则与第3名研究者讨论达成一致意见。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献4 365篇，删除各库重复的文献后剩余1 215篇，排除非中文核心期刊982篇和98篇学位论文，初步入选论文135篇；阅读全文后排除伪随机、系统评价、文献研究、疾病诊断不明确和研究对象为绝经后妇女的论文88篇。经逐层筛选后，最终纳入47篇RCTs，其中中文期刊发表的研究40篇，英文期刊发表的研究7篇。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入文献的基本特征见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.3 结局指标

2.3.1 结局指标的选择频次 纳入的47篇文章共使用了38个疗效指标，排前5位的疗效指标依次为：临床疗效30篇（64%）、雌激素水平26篇（55%）、改良Kupperman指数（KI）评分 18篇（38%）、中医症状评分15篇（32%）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）14篇（30%）。纳入的RCTs研究中对安全性指标关注度最高的是不良反应症状，占51%（24/47）。见表1。

表1 47篇中医药治疗绝经过渡期RCTs文献中结局指标情况Tab.1 Outcome indicators of 47 RCTs in treatment of menopausal transition on traditional Chinese medicine

2.3.2 全局疗效评价指标制定的依据 纳入的47篇RCTs研究中，35篇研究采用全局疗效评价指标，其中4篇研究使用3个全局疗效评价指标，13篇研究使用2个全局疗效指标；使用率最高的是疾病/临床疗效，有30篇研究报告；其次是中医证候积分（连续变量），有15篇文章报告；7篇研究在中医症状积分的基础上又衍生了中医证候疗效（分类变量）。全局疗效指标的制定依据多为自拟标准，其次为《中药新药临床研究指导原则》（2002年），也有研究在标准化量表治疗前后的减分率的基础上产生新的自拟全局疗效指标。见表2。

表2 全局疗效评价指标参考标准和数量Tab.2 Reference standards and quantity of comprehensive evaluation of efficacy indicators

2.3.3 随访时间和评价时点 纳入的47篇研究中68%（32/47）的研究评价时间点为治疗前后两次，最长访视时间为76周，最短的随访时间为10 d，随访时间在1个月内（包括1个月）的研究有12篇（占26%），1～2月（包括2个月）的研究有12篇（占26%），2～3个月（包括3个月）的研究17篇（占36%），6篇（13%）研究随访时间6个月，1篇（2%）随访时间大于1年，详见OSID。

3 讨论

总体而言，中医药治疗绝经过渡期的RCTs研究从病名到结局指标的选择和测量方面存在较大异质性。这些问题限制了进一步研究中比较治疗和综合证据的潜力，反过来又会影响临床医生和患者的决策。主要表现在以下4个方面。

3.1 绝经过渡期病名不统一 近几十年来，生殖衰老标准化分期成为国际上相关领域关注的热点。2011年达成STRAW+10（StagesofReproductiveAging Workshop）分期系统共识，是目前公认的生殖衰老分期金标准[2]，将女性生殖衰老分为3个阶段：生育期、绝经过渡期和绝经后期，绝经过渡期是指妇女从生育阶段到绝经期的过渡时期；然而，在中国，人们还习惯使用多种不同的术语描述绝经过渡期。例如，一些研究使用“围绝经期”，而另一些研究使用“绝经前后诸证”或“绝经期综合征”或“更年期”，这些病名概念和对疾病分期理解的不一致可能导致临床研究中结局指标选择的多样性。

3.2 有效性指标的种类过多，特定疾病维度的测量工具缺乏共识 绝经过渡期症状主要表现为血管舒缩症状、睡眠障碍、情绪异常、泌尿生殖道症状、以及骨关节疼痛等症状[5]。由于绝经过渡期伴随症状的不同，基于不同的研究目的，主要疗效指标和次要疗效指标的选择也会有所侧重[6]，但总体上疗效评价均应该围绕绝经过渡期相关症状进行评价。本研究结果显示，47篇RCTs有38种疗效相关的结局指标，其中24种结局指标出现的频率≤10%，针对绝经过渡期疾病特定维度的症状评估缺乏共识，仅有55.3%（26/47）的研究使用了绝经期相关量表进行疗效评价，使用率最高的改良KI评分仅占38%（18/47）。

3.3 体现中医特色的全局疗效评价指标没有统一标准 整体观念和辨证论治是中医的特色，证候是反映中医治疗特色的最主要的概念，中医临床用药和治疗效果评估很大程度上围绕证候评估以体现中医的特色优势[7]。总体而言，本研究纳入的绝经过渡期RCTs表明中医师偏爱使用体现中医特色的由临床症状、体征和中医证候要素等相结合的全局疗效评价指标；然而这些全局评价指标参照标准不统一，也没有经过信度和效度检验。粗略地分析，对疾病疗效有7种不同的种类的定义，其中超过一半的研究为没有明确参考依据的自拟标准，说明这些评价标准的制定具有较大的主观性，疗效评估结果也容易产生偏倚。

3.4 多数研究随访时间较短，指标测量时间点不统一 临床试验中访视点和随访时间的设计是需要综合考虑适应症、临床试验目的、主要疗效指标和给药方案等因素[8]。随访时间过短，不足以体现药物对疾病的干预效果，访视时间过长，则可能增加临床试验操作的难度以及研究的经济和时间成本。绝经过渡期是妇女从生育阶段到绝经期的过渡时期，大部分妇女需要经历2～3年时间[2]，而本研究所纳入的研究结局指标测量时点不统一，访视时间最少为14 d，最多为76周，大部分研究随访时间为1个月到3个月，半年及半年以上随访时间的研究只有5篇，随访时间较短，不足以体现药物的治疗效果；并且各研究间结局指标测量时间不统一，为后期临床研究证据的综合评价带来了一定困难。

4 对未来研究方向的建议

4.1 开展绝经过渡期核心指标集研究 基于以上分析，目前迫切需要开展核心指标集研究以确定哪些结局指标对患者、临床医生和研究人员最重要。倡议在开展研究之前，做好充分的研究前期准备，明确结局指标与研究的相关性，确定有较好的信度、效度和反应度并被中西医和国内外广泛采用、容易理解的结局指标和测量工具以及结局指标测量时间，从而提高试验质量和促进研究间证据的综合和比较。

4.2 构建体现中国本土化的绝经过渡期患者报告结局量表 中西方妇女在绝经过渡期具有不同的症状表现，欧美人群最常见的症状是血管舒缩障碍导致的烘热[9]，中国妇女症状排名靠前的分别是乏力、失眠和情绪障碍，烘热等血管舒缩障碍次之[10-11]。目前，国内针对绝经过渡期症状的评估量表仍然是使用从国外翻译而来的量表，缺乏体现中国人群特点的自行研制及严格评估的本土化的患者报告结局量表，这也可能是产生目前文献中对现有的绝经过渡期量表使用率不高的原因，因此，需要继续研发中国本土化的新工具。

4.3 加强中医医生报告结局研究 中医医生通过对患者症状等变化的趋势和征兆的评估，是中医最具特色的疗效评价方式，体现了辨证论治的本质[12]。然而，现有的中医临床结局评价已不能完全适应现代中医临床评价的需要，迫切需要建立健全符合中医整体观念和辨证论治特点的医生报告结局量表体系，量化中医临床结局评价指标，使之既包含中医证候要素，体现中医“病证结合”特点，又体现生存质量评估严谨规范的理念[13-14]。