血栓通注射液联合重组人脑利钠肽用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊PCI术后的疗效观察

杨巍 ，刘慧慧 ，陈娟 ，黄艳华

（1.南通大学附属如皋医院，江苏省如皋市人民医院急诊科，如皋 226500；2.南通大学附属如皋医院，江苏省如皋市人民医院心血管科，如皋 226500）

急性心肌梗死（AMI）是冠状动脉急性或持续缺血缺氧所致的心肌坏死，近年来发病率呈明显上升态势，且渐趋年轻化[1]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗AMI最直接有效的手段，尤其对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI），该方法能尽快开通急性闭塞的冠状动脉，恢复心肌再灌注，减少心肌细胞损伤与坏死[2]。然而并非所有的STEMI经PCI治疗后心肌组织均能得到有效灌注，部分患者术后仍出现了恶性心律失常、心力衰竭、再发心肌梗死等不良心脏事件。研究证实[3]，除及早实施PCI再灌注治疗外，联合规范化的药物干预，能有效降低STEMI病死率，改善患者预后。重组人脑利钠肽（rhBNP）是人工合成的多肽类神经激素，能有效改善心肌缺血状态，减轻急性心肌损伤，减少心肌梗死面积，提高PCI治疗效果[4]。血栓通注射液是一种注射用中成药制剂，其主要成分为三七总皂苷，具有活血祛瘀、通脉活络之功效，在冠心病、急性脑梗死、糖尿病神经病变等疾病的治疗中可发挥明显优势[5]。为进一步探讨STEMI更为安全有效的治疗方案，本研究对南通大学附属如皋医院近年来收治的行急诊PCI治疗的STEMI患者于PCI术后给予了血栓通注射液与rhBNP联合治疗，并取得了满意效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为南通大学附属如皋医院2019年1月—2021年5月收治的110例行急诊PCI治疗的STEMI患者，采用随机数字表法分成观察组与对照组各55例。观察组男35例，女20例；年龄 44～79岁，平均（62.45±8.12）岁；发病至就诊时间5～12 h，平均（8.58±2.11）h；冠心病病程 2～12 岁，平均（7.52±1.18）年；合并症：高血压 23 例，高脂血症24例，糖尿病17例。对照组男31例，女24例；年龄42～78岁，平均（61.74±7.69）岁；发病至就诊时间 5～12 h，平均（8.24±1.87）h；冠心病病程 2～11 年，平均（7.28±1.35）年；合并症：高血压 26 例，高脂血症21例，糖尿病18例。两组基线资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会同意，伦理批件编号为KY220114。

1.1.1 诊断标准 参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[6]中制定的STEMI诊断标准，AMI符合以下任意1项即可确诊：1）冠脉造影提示冠状动脉内有血栓。2）影像学检查显示心肌活性丧失或区域性室壁运动异常。3）心电图提示病理性Q波。4）新发ST段左束支传导阻滞。5）有心肌缺血症状表现。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：1）符合STEMI诊断标准。2）发病12 h内行PCI治疗。3）年龄40～80岁。4）自愿签署知情同意书。5）无血栓通注射液、rhBNP使用禁忌证。排除标准：1）合并肝肾功能障碍。2）伴有恶性肿瘤或自身免疫性疾病。3）伴有严重心律失常、心源性休克、心力衰竭、肥厚型心肌病或心脏瓣膜病等。4）既往有冠状动脉血运重建术史。5）冠状动脉病变明显需外科搭桥。

1.2 方法 两组均行相同的急诊PCI治疗，具体是术前受试者嚼服硫酸氢氯吡格雷片（河南乐普药业，国药准字H20123116，规格75 mg/片）300 mg+阿司匹林肠溶片（拜耳医药，国药准字J20171021，规格100 mg/片）300 mg，随后转入导管室行冠状动脉造影与急诊PCI治疗，均通过桡动脉途径，仅针对梗死相关血管治疗，并监测中心静脉压。术后口服阿司匹林肠溶片每日100 mg+硫酸氢氯吡格雷片每日75 mg抗血小板治疗，每隔12 h皮下注射依诺肝素钠[赛诺菲（北京）制药，国药准字J20180036，规格0.6 mL：6 000 Axa U/支]100 Axa U/kg 抗凝治疗，阿托伐他汀钙片（浙江乐普制药，国药准字H20163270，规格20 mg/片）每日20 mg稳定斑块，并根据患者病情予以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类、β受体阻滞剂、硝酸酯类等药物治疗。在此基础上，对照组采取冻干rhBNP（成都诺迪康生物制药，国药准字S20050033，规格0.5 mg/瓶）治疗，具体为先给予1.5 μg/（kg·min）负荷剂量静脉注射，1.5 min内注射完毕，再静脉匀速泵入0.0 075 μg/（kg·min），持续泵注72 h。在对照组基础上，观察组联合注射用血栓通（冻干）[广西梧州制药，国药准字Z20025652，规格150 mg/支]静脉滴注治疗，每次将300 mg与250 mL 5%葡萄糖注射液充分混匀后给药，每日1次，连用7 d。

1.3 观察指标 1）心脏超声指标：选用美国GE公司产的Voluson S6型多普勒超声诊断仪测定受试者治疗前后左室舒张末期容积（LVEDV）、左室收缩末期容积（LVESV）、左室射血分数（LVEF）。2）血流动力学指标：运用深圳麦德安公司产的BioZ-2011-101型无创血液动力学检测仪监测受检者血流动力学状态，主要观察心输出量（CO）、左室每搏做功（LSW）和平均动脉压（MAP）变化。3）血清标志物：治疗前后采集受试对象肘静脉血5mL，以3000r/min离心10 min，离心半径13.5 cm，留取血清待检；采取北京普朗医疗公司产的PHX-2012型化学发光免疫分析仪及化学发光法（试剂盒均购自深圳雷杜公司）检测血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平，使用美国Molecular Devices公司产的M2e型酶标仪及酶联免疫法（试剂盒均购自上海齐一生物）检测血清生长分化因子15（GDF-15）、可溶性致癌抑制因子 2（sST2）、半乳糖凝集素 3（Gal-3）水平，操作均按说明书。4）心脏不良事件：对所有对象均进行6个月的追踪随访，统计其主要心脏不良事件（MACE）发生情况。5）对治疗期间受试者出现的胃肠道反应、血压下降等不良反应进行观察记录。

1.4 统计学分析 运用SPSS 25.0统计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以构成比或率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后心脏超声指标比较 两组治疗后LVEDV、LVESV均较治疗前显著缩小（P<0.05），LVEF较治疗前均显著增加（P<0.05）；且观察组LVEDV、LVESV及LVEF均显著优于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后心脏超声指标比较（±s）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups before and after treatment（±s）

表1 两组治疗前后心脏超声指标比较（±s）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups before and after treatment（±s）

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05。

L V E F（%）对照组 1 1 5.0 9±2 4.2 1 6 8.1 7±1 3.8 6 4 1.6 2±4.9 4 1 0 4.3 5±1 5.2 3* 5 5.0 3±1 2.1 9* 4 7.3 8±4.2 2*观察组 1 1 3.4 8±2 2.5 6 6 7.3 8±1 4.2 5 4 2.2 7±5.1 3 9 7.2 6±1 3.4 2*#4 9.3 4±1 0.6 2*#5 1.5 6±4.3 5*#组别 L V E D V（m L）例数5 5 L V E S V（m L）5 5时间节点治疗前治疗后治疗前治疗后

2.2 两组治疗前后血流动力学参数比较 两组治疗后CO、LSW、MAP均较治疗前显著升高（P<0.05）；且观察组CO、LSW及MAP均显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血流动力学参数比较（±s）Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups before and after treatment（±s）

表2 两组治疗前后血流动力学参数比较（±s）Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups before and after treatment（±s）

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05。

M A P（m m H g）对照组 4.1 1±0.6 8 5 1.9 8±5.9 0 7 7.4 5±8.6 0 4.7 7±0.7 6* 5 8.8 0±7.3 5* 8 4.8 7±7.6 1*观察组 4.0 8±0.7 2 5 2.1 2±6.2 5 7 8.2 4±9.3 2 5.2 3±0.8 3*# 6 6.4 5±8.0 1*# 8 9.5 3±7.2 5*#组别 C O（L/m i n）例数5 5 L S W（g·m/b e a t）5 5时间节点治疗前治疗后治疗前治疗后

2.3 两组治疗前后血清 GDF-15、sST2、Gal-3和NT-proBNP水平比较 两组治疗后血清GDF-15、sST2、Gal-3和NT-proBNP浓度均较治疗前显著下降（P<0.05）；且观察组血清 GDF-15、sST2、Gal-3 和NT-proBNP水平显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3水平比较（±s）Tab.3 Comparison of serum NT-proBNP，GDF-15，sST2 and Gal-3 levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 两组治疗前后血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3水平比较（±s）Tab.3 Comparison of serum NT-proBNP，GDF-15，sST2 and Gal-3 levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05。

组别 N T-p r o B N P（n g/L） G D F-1 5（p g/m L）对照组 1 2 3 7.0 9±7 2.0 5 3 1 0.2 7±6 8.8 6 8 1 3.4 5±6 2.3 4* 2 2 6.3 4±5 5.0 9*观察组 1 2 4 5.6 2±7 6.2 4 3 1 2.8 6±6 5.2 3 7 2 4.5 6±5 7.2 4*# 1 8 5.2 3±4 7.8 6*#例数5 5 5 5时间节点治疗前治疗后治疗前治疗后s S T 2（n g/m L）1 4.3 8±4.3 0 1 0.0 3±3.1 2*1 4.5 2±4.8 7 7.2 3±2.3 4*#G a l-3（n g/m L）1 6.1 7±4.1 1 1 1.2 3±3.2 8*1 6.3 2±3.8 2 7.5 6±2.4 3*#

2.4 两组MACE发生率比较 PCI术后随访6个月内，观察组MACE发生率为5.45%，与对照组相比显著降低（P<0.05）。见表4。

表4 两组MACE发生率比较Tab.4 Comparison of incidence of MACE between the two groups 例

2.5 两组不良反应比较 55例对照组出现恶心、轻度血压下降各2例，头痛1例；55例观察组发生头痛、恶心、轻度血压下降各2例，注射部位疼痛1例。观察组不良反应率为12.73%，与对照组比较差异无统计学意义（χ2=0.374，P=0.541）。所有研究对象均无其他严重不良事件发生。

3 讨论

AMI是一种常见的心血管急症，多数是因冠状动脉粥样硬化斑块破裂或脱落，引发机体应激反应，导致冠状动脉痉挛、凝血系统激活、血栓形成，进而造成冠状动脉阻塞，引起心肌坏死，其中STEMI约占到全部AMI患者的50%～70%。STEMI起病急骤，病情凶险，主要表现为冠状动脉阻塞，冠状动脉血供急剧减少或中断，心肌严重而持久的急性缺血，心功能急剧恶化。STEMI后紧急血运重建最直接有效的方法是行急诊PCI，高危患者获益十分显著[7]。PCI能快速开通急性闭塞冠状动脉，恢复血流与心肌再灌注。早期PCI能有效改善STEMI患者梗死动脉心肌血流，挽救濒临坏死的心肌细胞，减少其损伤及凋亡，缩小心肌梗死面积[8]。但PCI术后仍有部分STEMI患者心肌细胞灌注不足，心肌损伤，心功能恢复不理想，术后心力衰竭、心律失常、再发心肌梗死等不良心脏事件发生率仍较高[9]。PCI支架植入可造成血管内膜损伤，导致斑块脱落，微血栓形成，粥样斑块碎屑与形成的微血栓可能会引起心肌微血管堵塞，心脏微循环难以得到充分改善，可增加术后心室重构、心肌再梗死等风险[10]。

STEMI患者心肌细胞缺血缺氧严重，心室顺应性降低，心肌细胞中B型利钠肽（BNP）分泌增多，造成左心功能下降。报道显示[11]，对于心肌梗死患者行PCI治疗可造成缺血再灌注损伤，增加BNP等神经内分泌因子合成。BNP是一种内源性活性因子，主要由心室肌分泌产生，是天然的抗心脏重塑因子以及天然的神经内分泌拮抗因子，当心功能受损时BNP分泌显著增多，进而起到代偿性心肌保护作用，心脏功能损伤越严重，BNP分泌越多，然而内源性BNP分泌水平很难拮抗神经内分泌系统的过度激活，及时补充外源性BNP具有重要价值。rhBNP是一种与内源性BNP具有相似生物活性的合成肽，可发挥与内源性BNP相同的作用，在与BNP受体结合后能发挥扩张血管平滑肌、促进排钠、降低心脏负荷、抑制交感神经系统、抗纤维化等作用，可有效改善心肌梗死患者的血流动力学，抑制神经内分泌系统过度激活，减轻心肌纤维化，抑制心脏重塑，改善患者预后。唐淑娟等[11]对收治的STEMI患者于PCI术后联合rhBNP治疗，患者的心功能改善十分明显，不良心血管事件的发生率明显降低。

中医认为，气虚血瘀、心脉痹阻是STEMI的主要病机，治疗应以活血祛瘀、疏通心脉为主。血栓通注射液是一种常用的中药制剂，具有活血祛瘀、通脉活络、改善微循环等功效，在冠心病、心力衰竭等疾病的治疗中被证实安全有效[12]。血栓通注射液是由中药三七经现代制药工艺提取研制而成，有效成分包括三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd，对心脑血管具有广泛的药理活性。现代药理研究表明[13]，三七总皂苷能扩张冠状动脉，促进梗死部位心肌侧支循环形成，增加冠状动脉血流，抑制血小板聚集，改善心肌血氧供应，对心肌细胞可起到有效的保护作用，能抑制心肌肥厚，改善心功能；三七总皂苷具有内皮素拮抗剂样作用，能抑制心肌缺血损伤，增加超氧化物歧化酶以及黄嘌呤氧化酶活性，清除自由基，拮抗心肌缺血再灌注损伤。本研究通过比较两组治疗前后血清NT-proBNP水平、心脏超声指标及血流动力学参数得出，两组治疗后血清NT-proBNP水平以及LVEDV、LVESV均较治疗前显著降低，LVEF、CO、LSW、MAP均较治疗前显著增加，但均以观察组的改善更显著。该结果提示，于急诊PCI术后联合给予血栓通注射液与rhBNP治疗相对于术后单用rhBNP治疗，能进一步改善STEMI患者的心功能，增加心排血量，改善血流动力学。AMI发生心功能衰退的原因和高血压、水钠潴留导致的血流动力学异常有关，血流动力学改变可引起心肌肥厚，降低左室舒张顺应性，进而导致心功能下降。rhBNP则能有效调节血管压力，减少水钠潴留，改善血流动力学，进而促进心功能的恢复。血栓通注射液含有的三七总皂苷具有调血脂、促纤溶作用，能降低血液黏度，抗血小板聚集，促进血液循环，增加冠状动脉血流量，抑制血栓形成，进而有效改善血液流变学与血流动力学。

近年来，GDF-15、sST2、Gal-3 等指标作为心脏疾病的血清标志物逐渐受到广泛关注，GDF-15、sST2、Gal-3均被证实与心肌梗死、心力衰竭的严重程度密切相关[14]。GDF-15是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员之一，是一种能反映心血管疾病进展情况的指标，当心脏发生缺血再灌注损伤、负荷过大或心肌梗死等应激情况时，血清GDF-15水平会异常升高。张成顺等[15]报道显示，心肌梗死所致心力衰竭患者的血清GDF-15水平与健康人群相比显著升高，且其表达与心衰程度以及心肌梗死面积有关。sST2是白细胞介素（IL）-1受体家族成员蛋白，可竞争性结合IL-33，拮抗IL-33/跨膜型致癌抑制因子2（ST2L）通路的心脏保护及抗动脉粥样硬化作用。当心肌细胞受到刺激时，sST2大量分泌，进而造成细胞死亡与组织纤维化，介导心室重构与心功能障碍。周芃等[16]研究表明，STEMI患者心脏长期超负荷作用可致心肌细胞受损，导致血清sST2水平显著升高，且与收缩压、舒张压以及LVEF呈负相关，与心功能分级、肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平呈正相关，血清sST2高表达可导致STEMI不良预后风险明显增加。Gal-3是半乳糖凝集素家族成员，在正常情况下其表达较低，但当心肌损伤或负荷增加时，Gal-3分泌明显增多，并可诱导心肌成纤维细胞增殖与心脏胶原沉积，造成心肌肥厚、顺应性下降，进而导致心室重构与心功能障碍。朱艳坤等[17]研究得出，血清sST2、Gal-3高表达是AMI患者左室重构的独立危险因素。本研究通过对比两组患者治疗前后的血清GDF-15、sST2、Gal-3水平得出，两组治疗后血清GDF-15、sST2、Gal-3水平均较治疗前显著下降，但均以观察组的降低更显著。该结果提示，在急诊PCI术后常规治疗基础上联合血栓通注射液与rhBNP治疗能进一步下调STEMI患者血清中GDF-15、sST2和Gal-3的表达水平，从而有利于减轻心脏缺血再灌注损伤，缩小心肌梗死面积，抑制心室重构，改善患者预后。同时本研究中，通过随访两组术后MACE发生情况得出，PCI术后随访6个月内，观察组MACE发生率显著低于对照组。

综上所述，对STEMI患者于急诊PCI术后联合给予血栓通注射液与rhBNP治疗，相对于术后单用rhBNP治疗，能进一步下调血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3的表达水平，改善患者急诊PCI术后的血流动力学及心功能，同时患者术后6个月内MACE的发生率更低，预后更佳，且安全性较好，值得临床推广应用。