神经内科患者院内感染获得风险预警模型的建立及评价

吕燕妮，付龙生，陈 瑾，梁慧婷，龙 勇*

（南昌大学第一附属医院1. 药学部 2. 神经内科，江西 南昌 330006）

院内感染也叫医院获得性感染（Healthcareassociated infection，HAP），是指住院患者在医院内获得的感染。有研究数据显示，HAP 的发生率为4%左右[1]。在有选择的人群中观察普通病房中的HAP，其发生率约为0.9%，而危重症、卧床患者集中的重症监护病房中，HAP 的发生率比普通病房更高，在15.3% 左右。HAP是导致患者出现临床不良事件甚至死亡的重要原因[2]。有效预防和干预HAP 能够提高住院患者的临床诊治效果，缩短其住院天数。神经内科的主要病种包括脑梗死、脑出血、癫痫、帕金森病、中枢神经系统感染等，这些疾病患者平均住院天数都比较长，时间跨度从7 d 至90 d 不等[3]。因神经内科患者住院时间较长，肢体活动受限，医嘱往往以平躺、静卧为主，因此有数据显示神经内科HAP 的发生率超过50%[4]，属于HAP 的高危科室[5]。有效预测患者HAP 的发生率，以便及时进行预防和调整诊疗措施，是降低HAP 发生率的重要手段，而目前这一预测方式少见报道。列线图（Nomogram）是以多因素回归分析为算法，使用分析结局事件所相关的多个风险因素进行打分，以多风险因素方式预测某一临床结局事件的发生概率。近年来，列线图被引入医疗领域，应用于预测患者依从性、疾病发生概率等事件中。药师作为“医、护、药”团队中的重要一员，在临床患者的治疗中发挥着重要作用，预防HAP 的发生也是临床药师协助医师管理好病人的重要环节。临床药师运用列线图对患者HAP 的发生风险进行预测，能够有效评估神经内科患者HAP 的危险因素，从而为临床医师诊治工作的开展的提供参考。本文拟建立一种神经内科患者HAP 获得风险的预警模型，并对其临床应用价值进行评价。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基线资料

收 集2020 年1 月1 日 至2021 年12 月31 日 在 某院神经内科住院患者的30 项信息（见表1），30 项信息资料必须完整，如果收集的资料至出院时尚不完善，则排除病例。HAP 的诊断参考参照《医院感染诊断标准》，且为入院48 h 后新发生的HAP。最终共纳入200 例患者的临床资料，其中HAP 患者有38 例，无HAP 患者有162 例。在这些患者中，有男性114 例，女性86 例，平均年龄（60.0±3.2）岁。在38 例HAP 患者中，肺部感染患者有28 例，败血症合并肺部感染患者有7 例，败血症患者有1 例，脓毒血症患者有2 例。

1.2 方法

收集所有患者的30 项宿主自身因素和医疗环境信息，采用最小绝对压缩算法行Lasso 多变量回归，并在R 软件中应用多因素Logistic 回归分析筛选独立风险因素构建列线图，预测模型用C 指数进行评估。

1.3 统计学处理

最小绝对压缩Lasso（Least absolute shrinkage and selection operator）算法，值设定为95% 双侧置信区间CI（Confidence Interval）。在3.1.2 版本R 软件中进行多因素Logistic 回归分析，所获得的风险因素在R3.1.2 软件的Rms 软件包中构建列线图。

1.4 模型评估

引用重复抽样方法bootstrap 验证（设定1,000 次数），计算相对C 指数（C-index）进行模型评估，0.5 ：模型没有任何预测能力；0.5 ～0.7 ：模型有比较差的准确性；0.71 ～0.9 ：模型有中等的准确性；＞0.9 ：模型有高准确性。

2 结果

2.1 研究对象特征

本研究共纳入200 例患者的临床资料，其中38 例为HAP 患者，162 例为无HAP 患者。其中有脑梗死患者137 例、脑出血患者35 例、帕金森病患者7 例、重症肌无力患者4 例、癫痫患者3 例、中枢神经系统感染患者3 例、周围神经病患者2 例、吉兰- 巴雷综合征患者2 例、低颅压综合征患者1 例、阿尔茨海默病患者1 例、自身免疫性脑病患者1 例、脱髓鞘性脑病患者1 例、脊髓炎患者1 例、三叉神经痛患者1 例、线粒体脑肌病患者1 例。HAP 及无HAP 患者的30 项详细信息见表1。

表1 HAP 及无HAP 患者的30 项目详细信息（例）

20 87 107手术（头颈部、胸部或上腹部）是8 49 57否30 113 143留置胃管是28 126 154否10 36 46平卧位否22 27 49是11 84 95大部分时间是 5 51 56交叉感染（呼吸器械等）否1 7 8不确定 31 151 182是6 4 10降钙素原异常 22 112 134正常 16 50 66 C 反应蛋白正常 20 44 64异常 18 118 136血象（白细胞）正常 19 63 82异常 19 99 118血氧正常 28 116 144异常 10 46 56尿路感染正常 16 74 90异常 22 88 110预防性使用抗菌药物否23 111 134是15 51 66脑脊液检查结果异常 16 44 60正常 22 118 140否

2.2 风险因素筛选

使用Lasso 回归后，患者的30 个信息中，有6 个特征信息具有非零系数，被降维为潜在预测因子（见图1），Logistic 回归后这6 个特征信息分为年龄、基础疾病、长期卧床、侵袭性操作、降钙素原、预防性使用抗菌药物（见表2）。

图1 使用Lasso 回归模型筛选特征信息

表2 Logistic 回归筛选风险因素

2.3 列线图模型的构建

应用R 软件画列线图，建立预警神经内科患者HAP 获得风险因素的列线图模型（图2），包含了年龄、基础疾病、长期卧床、侵袭性操作、降钙素原、预防性使用抗菌药物六个独立危险因素。这六个独立危险因素都有对应的线段并带有刻度，刻度长度代表因素对结局事件的贡献大小。这六个因素取值加和总分及其分数垂直线所对应的概率值，表示发生风险因素的概率。构建的列线图模型提示，年龄≥60 岁、合并基础疾病≥3 种、长期卧床、具有侵袭性操作、降钙素原异常时，列线图模型评分较高，相对应的患者获得HAP 的风险越大。

图2 神经内科患者获得HAP 风险的列线图

2.4 模型评价

Boostrap 法为自抽样法，采用的是对样本人群的自我重复抽样，用C 指数进行衡量，越接近1 提示模型预测能力越准确。最终得模型C 指数为0.935（95% 可信区间：0.919 ～0.991，见图3），并通过自举验证确定为0.900，说明神经内科患者获得的HAP 模型具有高预测性。

图3 神经内科患者获得HAP 预测模型的校正曲线

3 讨论

按HAP 途径的来源，其发病机制可分为外源性和内源性。外源性感染以外界的接触来源为主，外界的接触感染来源主要包括临床中的患者、医师、护士及在病房从事医疗的工作人员，或医疗器械，这些都是每天处在病房环境中的事物，病原菌附着在这些人员或器械上，与之接触就有可能发生HAP。另外，感染还可来源于内部（即内源性感染），内部的病原菌指存在于患者体内（如鼻、口腔、咽喉等开放性腔道中）的病原菌，这些病原菌可能在一定条件下转变为致病菌。目前临床上治疗HAP 最关键的就是针对病原菌的菌种用药。引起HAP 常见的致病菌包括革兰阴性菌，如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌等，但近年来革兰阳性菌感染的发生率也在逐步增高，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌和粪肠球菌等。这些病原菌的流行病学特征不太一致，因人员、病房、病种的不同而有所差异。现阶段，有关病原菌的诊断技术也在不断提高，从传统的涂片镜检、生化反应、免疫学检测等，发展到下一代测序（Next-generation sequencing technologies，NGS）技术。NGS 技术可直接对标本进行测序，来检测未知病原微生物。近年来抗革兰阴性菌药物也上市了，如头孢他啶阿维巴坦 等三代头孢药物，此类药物单用或与其他抗革兰阴 性菌药物联用，在治疗革兰阴性菌多重耐药菌或泛耐药菌中有良好的效果。

2018 年版指南中，推荐的常见HAP 危险因素共23个[6]，而文献报道提供了更多的HAP 风险因素，如基础疾病、心脏功能、抗菌药物品种的选择和应用时间等[7]。还有文献研究指出，意识障碍、侵入性操作、基础免疫功能低下也可能是导致HAP 发生的风险因素[8]。在众多的基础、检查和检验信息中，利用哪几项信息对神经内科患者发生HAP 的风险因素进行评估，是值得临床医生和药师需要思考的问题。本研究中我们以统计学模型结合实际临床患者信息进行预警模型构建。列线图的基本原理是建立在多因素回归分析的基础上，其中多个预测因素采用带刻度的线段，这些线段都是根据因素对结局变量的贡献程度而分定的，且每个贡献程度都有对应的取值赋分，各个因素相加得到总评分，通过总评分与解决事件发生概率之间的函数转换关系，计算出风险因素结局事件的预测值。近年来列线图在预测患者依从性、疾病出现概率等事件上取得了良好的效果，为临床个体化治疗提供了依据。如列线图可用于对胆囊癌根治性切除术患者的临床预后进行预测，还可准确直观地预测胆囊癌根治术后患者的生存概率[9]，并可用于预测糖尿病患者并发周围神经病变的风险事件[10]。研究指出，在医院HAP 方面，4个风险因素构建的住院患者获得耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌预测列线图模型，能够较为准确地预测住院患者获得HAP 的风险[11]。而更多关于列线图在HAP 方面的应用尚未见报道。神经内科患者普遍存在高龄、自身免疫力低、长期卧床等问题，单个干预因素可能效果不佳，对这些因素进行综合防治，才更能有效地预防病人发生HAP，改善其预后，防止HAP 爆发。

本研究将神经内科患者的30 个临床信息降维后，其中有6 个信息作为预测因素。构建的列线图模型表明，年龄≥60 岁、合并基础疾病≥3 种、长期卧床、具有侵袭性操作及降钙素原异常时，列线图模型评分较高，相对应的患者获得HAP 的风险也越大。本研究中样本量有限，今后应继续纳入更大样本的患者数据，以支持该模型的进一步验证和应用。