东莞地区脑梗死患者CYP2C19相关基因多态性分布研究

王 娅，刘 彬，刘璐璐，张中兴

（1. 东莞台心医院，广东 东莞 523800 ；2. 东莞友华医院内科，广东 东莞 523411）

近年来，我国脑卒中发病率逐年升高[1]。脑梗死是最常见的脑卒中类型，最新数据显示，其占脑卒中的69.6% ～70.8%[2-3]。氯吡格雷是治疗脑梗死的基石性药物[4]，但部分接受氯吡格雷治疗的患者仍会复发缺血事件。大量研究显示，CYP2C19、ABCBl、PONl、P2Y1等基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的重要因素[5-7]。研究[8]显示，CYP2C19 基因多态性与种族、地域相关性最大。本研究以脑梗死患者为对象，探讨东莞地区脑梗死患者CYP2C19 相关基因多态性分布。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选择2020 年9 月至2022 年1 月东莞台心医院收治的脑梗死患者348 例作为研究对象，所有患者均为东莞籍贯，男235 例，女113 例，年龄15 ～90 岁，平均61.48 岁；NIHSS 评分8 ～13 分，平均11.21 分。纳入标准：急性起病；临床资料完整；影像学检查提示责任病灶或症状/ 体征持续24 h 以上。排除标准：合并精神异常、血液系统疾病或TIA 者；白细胞计数低于0.3×109/L、合并自身免疫系统疾病或器质性疾病者；非血管性病因或脑出血患者。

1.2 检测方法

用EDTA 抗凝管采集患者的外周静脉血2 mL，根据试剂盒说明书要求收集白细胞标本。取试剂室温下复溶1 ～3 min，离心15 s 以上，并加入1.5 μL 标本离心15 ～20 s。采用双Z 探针杂交及曲线分析法完成CYP2C19*3、CYP2C19*2、CYP2C19*17 三 个 位 点等位基因分布的检测及解读。本次研究共检验*1/*17、*17/*17、*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*3、*2/*2、*3/*3共8 种基因型。四种代谢型的判读方法为：*1/*17、*17/*17 为超快代谢型；*1/*1 为快代谢型；*1/*2、*1/*3 为中间代谢型；*2/*3、*2/*2、*3/*3 为慢代谢型。

1.3 统计分析

采用SPSS 26.0 软件处理数据，计数资料行χ²检验，采用n（%）表示，计量资料行t检验，采用±s表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CYP2C19 基因型分布

采用以荧光原位杂交技术为基础的多通道荧光定量分析仪检测东莞脑梗死患者CYP2C19 基因型。本研究348 例患者中，CYP2C19 基因型由多到少分布为：*1/*1、*1/*2、*2/*2、*1/*3、*2/*3、*1/*17、*3/*3、*17/*17 ；基因代谢型由多到少分布为中间代谢型、快代谢型、慢代谢型、超快代谢型。详见表1。

2.2 CYP2C19 等位基因和代谢型在不同性别中的频率分布

将348 例患者基因型和代谢型按性别进行分组比较，各基因型、代谢型在不同性别中的比例，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 CYP2C19 等位基因和代谢型在不同年龄段人群中的频率分布

将348 例患者基因型和代谢型依照年龄进行分组比较，＜45 岁人群和≥45 岁人群CYP2C19 各基因型和代谢型分布差异均有统计学意义（P＜0.05)。见表1。

表1 东莞地区脑梗死患者CYP2C19 相关基因多态性分布

2.4 与广东其他地区以及新疆地区人群CYP2C19基因代谢型分布的比较

在CYP2C19 基因代谢型分布方面，东莞与广州、佛山、河源、新疆等统计结果无显著性差异（P＞0.05），与汕头有一定差异，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 与广东其他地区以及新疆地区人群CYP2C19 基因代谢型分布的比较

3 讨论

根据药物代谢速度的快慢，CYP2C19 被分为4 种代谢表型，包括超快代谢型、快代谢性型、中间代谢型和慢代谢型[14]。CYP2C19 基因突变可导致酶活性的缺失，影响氯吡格雷的代谢过程，出现不同程度的血小板抵抗现象，进而进一步引发心脑血管事件。研究[15]显示，CYP2C19 慢代谢者发生主要不良心血管事件的比例显著高于快代谢者。东莞处于沿海地带，经济发达，随着外来人员的不断涌入，导致遗传群体遗传结构发生变化。本研究针对东莞地区脑梗死患者CYP2C19 基因多态性和代谢表型进行统计研究，结果显示：东莞地区脑梗死患者CYP2C19 基因分布以*1/*1（40.23%）为主，其次为*1/*2（39.94%）、*2/*2（10.63%）。代谢型以中间代谢和快代谢为主，占比分别为45.40%和40.23%，慢代谢型、超快代谢型占比分别为13.79%、0.57%，说明在东莞地区有接近60% 的急性脑梗死患者存在不同程度的氯吡格雷抵抗。与超快代谢型和快代谢型相比，慢代谢型和中间代谢型的患者对氯吡格雷的敏感性下降，活性代谢物生成减少，抗血小板效果不佳且发生继发性心血管事件的风险增高，尤其是慢代谢的患者，美国FDA 建议慢代谢患者应更换替格瑞洛等药物或调整治疗策略。该研究同时将研究人群分别按性别、年龄进行分组比较。结果提示不同性别的患者CYP2C19 基因多态性和代谢型分布差异不明显（P＞0.05），不同年龄段患者CYP2C19基因多态性和代谢型分布差异明显（P＜0.05），尤其是在＜45 岁人群中，慢代谢型和中间代谢型已超过60%，与≥45 岁人群存在一定差异，但这是其他相关研究中未发现的，需要更大样本量的研究来进一步验证。

本研究还将相关数据与广东其他城市以及新疆进行了对比。结果提示：除汕头外，CYP2C19 基因多态性在东莞地区的分布与广州、佛山、新疆等其他地区无明显差异（P＞0.05）。而与汕头的分布情况有显著差异（P＜0.05），可能与汕头研究总体样本量较少有关。在查阅资料的过程中，我们发现早期大多数研究未涉及*17 这个位点，*17 的突变检测，主要用于判断个体是否为超快代谢型，超快代谢型患者使用氯吡格雷的效果好，但更容易引起不良反应，因此也是有很大的检测意义和临床价值的。

本研究是关于东莞地区348 例脑梗死患者CYP2C19基因多态性分布的研究，结果提示东莞地区脑梗死患者CYP2C19 基因多态性以*1/*1、*1/*2 为主，中间代谢型和慢代谢型占比接近60%，说明东莞地区脑梗死患者CYP2C19 代谢功能基因缺失情况占比较大，应加强患者临床用药前基因检测，实现个体化精准治疗。