藏药治疗新型冠状病毒肺炎高频药物的药理作用研究进展

刘冬涵， 钟宛凌， 竺楹银， 武慧超， 杜守颖

(北京中医药大学，北京 100029)

2019年12月以来，我国湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎患者，随着疫情蔓延，其他地区及境外也相继发现了此类病例。该病以发热、干咳、乏力为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状，重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官衰竭等[1]。新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已扩散至二百多个国家，全球累计确诊人数超过5亿人，但目前尚无特效药物，临床治疗主要是对症支持，各国学术界和政府正组织科研攻关，积极开展相关药物及生物制品的研制[2]。

中医药是我国人民长期与疾病作斗争积累下来的宝贵财富，近年来在严重急性呼吸综合征(SARS)、H1N1流感病毒等新突发传染病防治中发挥了重大作用[3-4]。针对爆发的COVID-19疫情，国家卫生健康委办公厅、国家中医药管理局办公室不断优化诊疗方案，印发了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》，细化了中医治疗方案相关内容，明确该病属于中医“疫病”范畴，病因为感受“疫戾”之气，近期临床实践证明中医药对其具有独特的疗效[5-6]。

作为中国传统医学的重要组成部分，藏医药在几千年的临床实践中积累了丰富的疫病防治经验，早在公元八世纪藏医经典《四部医典》中已有相关记载，疫病学是藏医学重要研究范畴之一[7]。藏医称疫病或传染性疾病为“年仍奈”，认为其发生是气候环境因素、人的心思、烦恼与戾气等内在因素综合作用下的产物，依“季节、外邪、饮食、起居”提供预防措施，根据病程的不同阶段采取“集热平稳”“散热驱邪，抑制传播”“安抚身心，调养身体，防治并发症”的治疗方法。近年来，藏区及内地藏医医务人员运用藏西医结合预防和治疗SARS、禽流感、H1N1流感等传染性疾病取得了不少成绩，证明藏医药在预防和治疗急性传染病，尤其是病毒性疾病方面中的重要优势[8]。

根据国家卫生健康委办公厅发布的《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，藏族地区也制定并印发了相关治疗方案，如西藏自治区藏医药管理局发布《西藏自治区新型冠状病毒肺炎藏医药防治方案(试行第二版)》、青海省卫生健康委发布《青海省新型冠状病毒肺炎藏医药防治方案(试行第二版)》《关于进一步做好新型冠状病毒感染的肺炎中(藏)西医结合救治工作的通知》等。研究表明，抗病毒、抗炎、抗菌、解热、抗氧化等作用可作为COVID-19治疗药物药效学评价策略[9]，因此本文通过整理藏医药防治方案和专家共识推荐的经典的治疗COVID-19复方，统计其中各药物出现的频数，对高频特色药物在抗病毒、抗炎、调节免疫功能、抗氧化等方面的研究进行综述，分析藏药治疗COVID-19的可行性及作用机制，以期为相关药物研发提供理论依据和文献基础，并充分发挥藏医药应对疫情的独特作用。

1 药物收集和整理

根据《西藏自治区新型冠状病毒肺炎藏医药防治方案(试行第二版)》《青海省新型冠状病毒肺炎藏医药防治方案(试行第二版)》，查阅现有标准及中文文献，收集整理得到治疗COVID-19的复方29个，涉及药物共计115种，见表1。再对涉及的115种药物进行统计，使用频数≥5次的药物见表2，可知使用频数较高的药物依次为诃子、藏红花、天竺黄、麝香、檀香、榜嘎、人工牛黄。

2 高频药物药理作用研究

2.1 诃子 诃子为使君子科植物诃子TerminaliachebulaRetz.或绒毛诃子TerminaliachebulaRetz.var.tomentella Kurt.的干燥成熟果实，其味苦、酸、涩，性平，归肺、大肠经，有涩肠止泻、敛肺止咳、降火利咽之功效[12]，是藏医药中最常用的药物，使用频率几乎与中药方剂中的甘草相等，被视为“藏药之王”[13]，并且在西藏自治区各级COVID-19预防诊治方案中出现频次也最高，具有抗病毒、调节免疫、抗氧化等多种药理作用[14]。

现有报道显示，诃子对单纯性疱疹病毒(HSV)、H3N8禽流感病毒(H3N8)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙形肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)等均有良好的抑制作用。Kesharwani等[15]报道，诃子提取物、诃子酸、诃子鞣酸抗HSV-2能力强于阿昔洛韦，并能更好地抑制病毒对非洲绿猴肾细胞的吸附和渗透。体外研究表明，诃子水提物具有较强的抑制A/Teal/Tunka/7/2010(H3N8)细胞株病毒感染力活性，从而显著降低H3N8传染性，并且抑制作用呈浓度依赖性[16]。从诃子果实提取物中分离得到没食子酸、没食子酰糖类等4个化合物，能抑制HIV-1整合酶、HIV逆转录酶，并且诃子酸、2，3-O-连二没食子酰石榴皮鞣质能切断HIVrgp120与CD4细胞结合而抑制病毒复制，从而发挥抗HIV活性[17-18]。Ajala等[19]从诃子中提取得到诃子鞣质A、诃子鞣质B等10种鞣质，可较好地抑制HCV蛋白酶活性。在无毒浓度下，诃子醇提物有显著的体外抗HBV作用，对HBsAg、HBeAg的抑制率分别为99.67%、71.40%[20]。张莹[21]发现，诃子水提物乙酸乙酯部位可降低白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、核因子κB(NF-κB)水平，显著缓解脂多糖所致的小鼠肠粘膜损伤。有报道表明，诃子70%乙醇提取物能增加抗氧化酶、谷胱甘肽、T淋巴细胞、B淋巴细胞水平，而且诃子提取物及其活性成分可通过其抗氧化活性达到保护肝、肾和强心作用[14,22]。综上所述，诃子提取物及其活性成分可通过抑制病毒对宿主细胞的吸附及渗透能力、降低病毒体外传染性、抑制病毒蛋白酶活性等机制来发挥较强的抗病毒作用，并通过降低IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB来达到抗炎效果，其抗病毒、抗炎、调节免疫、抗氧化活性可能会降低病毒传染性及活性，避免炎症趋化因子上调，增强机体免疫力，从而在COVID-19预防及治疗中发挥重要作用。

2.2 藏红花 藏红花又名西红花，为鸢尾科植物番红花CrocussativusL.的干燥柱头，性味甘、平，归心、肝经，具有活血化瘀、散郁开结、安神开窍的功效，在藏药中较为常用[23]，《本草纲目拾遗》记载其“治各种痞结：藏红花每服一朵，冲汤下”[24]，并且在西藏自治区各级预防诊治COVID-19方案中出现频次与诃子并列最高，具有抗病毒、抗炎、调节免疫功能等作用。Molnr等[25]报道，西红花苷、二葡萄糖基藏红花素可抑制腺病毒感染细胞的早期肿瘤抗原的表达。Sepehr等[26]研究表明，西红花苷具有抗HSV-1及HIV-1病毒活性的作用，其主要原因是该成分可阻碍病毒进入靶细胞并干扰病毒复制。Zeinali等[27-28]发现，藏红花抗炎作用主要与藏红花苷和藏红花酸的抗氧化及清除自由基的能力有关，其免疫调节活性可能涉及Toll样受体(TLR)的直接靶向，可通过响应外部或内部刺激而触发炎性信号通路，在先天免疫系统中起重要作用。吕明锐等[29]报道，藏红花及其活性组分红花黄素可通过抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平来提升抗炎因子水平，在机体不同病理状态下发挥抗炎作用，减轻炎性反应，改善机体抵抗力。综上所述，藏红花及其活性成分有望通过干扰病毒进入细胞及复制、抑制促炎因子表达、调节先天免疫系统功能、改善机体抵抗力，从而在COVID-19防治中发挥作用。

2.3 人工麝香 天然麝香为鹿科动物林麝MoschusberezovskiiFlerov、马麝MoschussifanicusPrzewalski或原麝MoschusmoschiferusLinnaeus成熟雄体香囊中的干燥分泌物，而现代制剂及临床应用大多采用人工麝香来代替。麝香辛、温，归心、脾经，具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛的功效[12]，在藏药预防诊治COVID-19方案中出现频次较高，其主要成分为麝香酮，在抗炎、抗脑缺血、抗心肌缺血、抗肿瘤等方面有良好的药理活性[30-31]。仲伟静[32]研究表明，麝香乌龙丸可下调类风湿性关节炎患者血清TNF-α、IL-1、IL-6水平，从而起到抗炎消肿的作用。Liang等[33]通过体内外实验证明，麝香酮可影响TNF-α、环氧合酶2、前列腺素E2等细胞因子水平，从而发挥抗炎作用。赵丽萍等[34]报道，麝香消喘膏穴位贴敷对哮喘患者细胞免疫功能有明显的调节作用，而且方中麝香及麝香酮均能兴奋动物呼吸，使动物呼吸频率和深度增加[35]。李军军等[36]报道，麝香保心丸治疗高通气综合征时有较好的临床疗效，因为该病以胸闷呼吸困难为主要症状，与COVID-19有相似之处。郭春风等[37]在肺感染继发二型呼吸衰竭的治疗中加入了麝香，有效率达93%，显著高于对照组。综上所述，人工麝香及其主要成分可能通过下调趋化炎症因子、兴奋呼吸在COVID-19治疗中起到抗炎、增强免疫力、缓解肺系症状的作用。

表2 藏药治疗COVID-19复方中的药物使用频数(≥5次)

2.4 檀香 檀香为檀香科植物檀香SantalumalbumL.树干的干燥心材，其性味辛、温，归脾、胃、心、肺经，具有行气温中，开胃止痛的功效，用于治疗寒凝气滞、胸膈不舒等症[12]，其挥发性成分被大量实验证明具有抗病毒、抗炎、解热活性。目前，檀香挥发油已广泛应用于疣、瘢及其他病毒所引起的皮肤赘疣的预防和治疗，如人乳头瘤病毒(HPV)、痘病毒引起的传染性软疣[38]。Koch等[39]验证了檀香精油对HSV-2的体外抑制作用，并指出其抗病毒机制并非直接杀灭病毒，而是通过与病毒膜的相互作用干扰病毒与宿主细胞的接触而减少病毒的吸附与侵入。Sharma等[40]证明檀香油、α-檀香醇、β-檀香醇均有显著抗炎作用，并揭示了其抗炎机制为抑制细胞因子的产生，同时对脂多糖诱导的前列腺素E2的产生也有抑制作用。Kumar等[41]通过酵母诱导高热模型大鼠，以乙酰氨基酚 (100 mg/kg) 为阳性对照，发现给药量达到200 mg/kg后檀香挥发油表现出显著的抗高热病作用。综上所述，檀香挥发性成分的抗病毒、抗炎、解热作用可能在COVID-19防治及缓解发热症状中发挥疗效，同时其芳香特性有助于缓解患者痛苦、焦虑等不良情绪。

2.5 榜嘎 榜嘎为毛茛科植物甘青乌头Aconitumtanguticum或船盔乌头A.naviculare的干燥全草，为藏医常用药，其味苦、性凉，有小毒，有清热解毒之功效，化学成分主要有生物碱类、黄酮类、挥发油类[42]，在藏医药中主要以复方形式用于流行性感冒、传染病发热、肺热各种炎症、病毒感染等疾病的治疗[43]，具有抗病毒、抗炎、抗菌等作用。对甘青乌头体外抗HSV-2活性的研究显示，细胞病变法、蚀班法测得其乙醇提取物的IC50分别为2.25、1.68 g/L，治疗指数分别为2.47、3.32，其中甘青乌头水溶性生物碱的抗HSV-2的作用强于脂溶性生物碱，前者抑制HSV-2复制循环的各个环节，而后者直接灭活HSV-2[44-45]，可能主要是通过降低病毒感染性及直接灭活病毒来发挥抗病毒作用。研究表明，甘青乌头总生物碱可通过抗炎作用来对脂多糖所致大鼠急性肺损伤产生明显的保护作用[46]。傅永红[47]发现，甘青乌头乙醇总提取物、挥发油、生物碱提取物对金黄色葡萄球菌、耐药表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌、粪肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢杆菌、白色念珠菌均具有抑制作用，MIC为0.125～25.00 mg/mL。综上所述，榜嘎及其有效成分可能在防治COVID-19中起到降低病毒感染性、杀灭病毒、抗炎、抑菌等重要作用。

2.6 人工牛黄 由于天然牛黄资源匮乏，价格昂贵，难以满足临床用药需求，故在1972年国家药品监督管理部门批准人工牛黄作为其代用品[48]，它由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成，其味甘，性凉，归心、肝经，功效清热解毒、化痰定惊[12]，具有抗病毒、调节免疫、解热、镇咳等作用。孙亚红等[49]发现，安宫牛黄丸辅助利巴韦林可改善小儿急性重症病毒性肺炎血清降钙素原，调节免疫功能，而且安全性较高。李培峰等[50]报道，甘氨胆酸能显著增强正常及抑制小鼠的免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)水平，增加外周血中T淋巴细胞CD4细胞比例，使CD4+/CD8+比值提高，显著抑制迟发型皮肤变态反应的发生并增加IL-2、TNF-α水平，对非特异性免疫及体液免疫均有促进作用。临床研究显示，人工牛黄可降低由2,4-二硝基苯酚及酵母对大鼠所致的发热，其中牛磺酸、去氧胆酸具有较好的解热作用[51]。胡霞敏等[52]发现，牛磺结合胆汁酸能延长小鼠咳嗽潜伏期并减少咳嗽次数，可促进小鼠呼吸道分泌并增加酚红排泌量。综上所述，人工牛黄抗病毒、免疫调节、解热、镇咳祛痰作用可用于COVID-19的预防、治疗，以及发热、干咳等症状的缓解。

2.7 其他 研究表明，毛诃子、藏木香、木香、余甘子等藏药也可通过抗病毒、抗炎、调节免疫等药理作用对COVID-19起到防治及缓解症状的效果。体外实验表明，毛诃子95%乙醇提取物具有抗HBV、抗炎作用，而丙酮提取物可显著降低总环氧化酶、5-脂氧合酶活性，同时下调肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 mRNA表达[53-54]。Zhang等[55]报道，藏木香中化合物能通过调控炎症因子来发挥抗炎作用，并且从总状土木香根中分离得到14个化合物，其中有3个可抑制RAW264.7巨噬细胞释放NO，可能是其发挥抗炎作用的机制之一。从木香中分离到的倍半萜内酯类化合物木香烯内酯、去氢木香内酯对人类HBV表面抗原的基因有很强的抑制作用，并且呈剂量依赖性，有望成为良好的抗病毒新药[56]。文献[57]报道，余甘子对HSV、HBV、HIV、HPV、柯萨奇病毒B3均具有一定的治疗效果。

2.8 相关成分信息汇总 见表3。

表3 藏药治疗COVID-19的活性部位及成分、药理作用、可能机制

3 结语

从藏医药防治COVID-19推荐使用的复方中发现，使用频数较高的药物依次为诃子、藏红花、天竺黄、麝香、檀香、榜嘎、人工牛黄，而之前研究者根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中推荐使用的中药复方[59]，统计复方中高频数中药材为麻黄、广藿香、甘草，可见藏医药对该病在认识和防治方面具有独特优势，相关药物在抗病毒、调节免疫等方面呈现巨大潜力。其中，诃子、藏红花、檀香、榜嘎、余甘子等具有较好的抗病毒活性，能抑制甚至灭活HSV、H3N8、HIV、HBV、HPV等病毒，作用机制涉及抑制病毒对宿主细胞吸附及渗透能力、阻碍病毒进入靶细胞、降低病毒体外传染性、抑制病毒蛋白酶活性、干扰病毒复制等；藏红花、人工麝香、檀香、榜嘎、毛诃子等药物可抑制促炎因子水平，具有较好的抗炎效果，能在免疫调节中发挥重要作用；檀香、人工牛黄的解热、镇咳作用可较好地缓解COVID-19出现的发热、干咳等症状，在相关治疗及药物开发方面具有很高的研究价值。

西医认为，COVID-19为呼吸道传染病，主要经呼吸道飞沫和密切接触传播，一般病例可通过卧床休息，监测血常规等指标，给予有效氧疗、抗病毒药物、抗菌药物治疗，而重型、危重型病例可进行呼吸支持、循环支持、肾替代、康复者血浆等进行治疗；中医认为，COVID-19属于“疫病”范畴，是具有极强传染性的外感病邪，致病因素是感染外来邪气2019-nCoV，符合“凡疫疠之气，皆从口鼻而入”的特点。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》根据疾病不同程度划分不同证型从而采取不同治法，对于早期轻型，寒湿郁肺者以散寒祛湿、除秽化浊、健运脾胃为原则，湿热蕴肺者以清热解毒，化湿透邪为原则；对于普通型，湿毒郁肺者注重祛湿解毒，寒湿重者散寒祛湿解毒；对于重型，疫毒闭肺者以宣通肺气、通腑解毒为原则，气营两燔者以清热泻火、凉血解毒为原则；对于危重症，以回阳救逆、开闭固脱为原则[60]，在治疗过程中应辨证缓急与主次，抓住主要矛盾合理用药。藏医认为，COVID-19属于疫病范畴，病位在肺，病因是感受“时、邪、食、行”疫戾之气，以及由于人们的贪欲和愚昧无知而食用各种不恰当的食物，破坏外环境而滋生病邪病毒，通过口鼻等浸入人体引发此类热性疫病，初期应针对病因属瘟热，治疗瘟疫；中期应针对热病症状，清热症；后期应针对体虚，治“隆”强体质[61-62]。

西医、中医、藏医都明确指出COVID-19的传染性，而且需根据疾病发生不同阶段采取不同治疗措施，其中西医具有疾病诊断迅速、急危重症治疗效果较好、医疗手段现代化等优势，而中医、藏医具有模糊病原、关注症状、考虑整体、用药灵活等特点，同时藏医在长期疫病的预防和治疗积累了丰富的斗争经验，理论体系比较完善，在现代临床实践中也发挥了积极的作用[63]，故促进藏医与中西医相结合，加强对其研究开发，可对疾病防治及医药融合具有一定的积极作用。本文通过对藏族高频特色药物在抗病毒、抗炎、调节免疫等方面的药理作用进行综述，旨在从少数民族医药文化宝库中挖掘具有治疗COVID-19潜力的药物，为目前相关新药开发及疫情防治提供参考。