人血白蛋白联合目标导向性补液对脓毒性休克并发急性呼吸窘迫综合征的治疗效果

王磊，李冀，唐娟，陈春蔓

脓毒性休克(septic shock)是脓毒症引发组织灌注不足导致的综合征，其中25%～50%患者合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[1]。补液是改善机体低灌注的关键方案，对促使循环血容量恢复有重要意义，但补液不足或过量均可增加死亡风险，且脓毒性休克合并ARDS患者在进行液体复苏时易加剧肺水肿，组织缺氧风险高。目标导向性补液可根据患者血流动力学变化调整补液量，可为临床治疗方案制定提供合理依据，该方案中“尽可能将监测指标控制在正常范围内以提高救治效率”的思路是脓毒症/脓毒性休克的主要治疗原则。近年来有研究认为，低蛋白血症是导致脓毒症疾病患者预后较差的重要因素，纠正低蛋白血症对改善患者器官功能有明显收益[2]。现分析人血白蛋白联合目标导向性补液对脓毒性休克合并ARDS患者的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年2月—2021年10月海南省肿瘤医院重症医学科诊治脓毒性休克合并ARDS患者76例，以区组随机分组法分为对照组、观察组，各38例。2组性别、年龄、病程、家族史、吸烟史、饮酒史、既往治疗史、冠心病、高血压、糖尿病、代偿期/失代偿期、感染部位、急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、白细胞计数(WBC)、血肌酐(SCr)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(20200108012)，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与观察组临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：符合脓毒性休克及ARDS诊断标准[3-4]；有明确感染灶，且合并全身炎性反应综合征；年龄>18岁；住重症监护病房(intensive care unit，ICU)时间>24 h 。(2) 排除标准：股动脉置管禁忌；慢性肾功能不全史；入院前发生急性肾损伤；入院24 h死亡；治疗28 d自主终止治疗或失访；精神疾病史；需立即进行手术；合并终末期疾病；心源性休克；年龄>75岁；合并肺栓塞、肺不张或经肺叶切除术治疗；凝血功能障碍；存在活动性出血；危及生命的低氧血症；锁骨下或右颈内静脉留置中心静脉导管禁忌。

1.3 治疗方法 2组均常规干预。在常规干预基础上对照组采用目标导向性补液治疗：常规评估患者血乳酸、平均动脉压、中心静脉压及血氧饱和度水平，入住ICU后首次检测，此后6、12、24 h分别检测，若进行额外干预则需在干预后30 min进行检测；根据检测结果进行补液(生理盐水注射液)，维持中心静脉压8～12 mmHg，而后静脉泵注去甲肾上腺素维持平均动脉压>65 mmHg；中心静脉压及平均动脉压达标后，若血乳酸清除率<10%、中心静脉血氧饱和度<70%则给予多巴酚丁胺5～15 μg·kg-1·min-1。观察组在对照组基础上输注人血白蛋白(20%)，先输注生理盐水注射液，后输注人血白蛋白。2组进行补液时均遵循“先快后慢、少量多次”原则。2组均在末次补液8 h后进行肺泡灌洗。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 临床治疗观察：记录2组患者住ICU时间、机械通气时间、去甲肾上腺素用量、补液量等。

1.4.2 液体平衡变化：治疗6、12、24 h记录2组液体平衡变化情况及液体负平衡时间。液体平衡量=入量-出量。入量包括鼻饲或口入总量、静脉补液量，出量包括尿量、引流量、经消化道丢失量。

1.4.3 白蛋白检测：检测血清白蛋白及肺泡灌洗液白蛋白水平。采集患者治疗前及治疗24 h空腹静脉血4 ml，肺泡灌洗后采集肺泡灌洗液，均离心留取上层液体，选择e-1080全自动酶联免疫分析仪及配套试剂盒(上海聚慕医疗器械有限公司)以酶联免疫法检测白蛋白水平。

1.4.4 炎性因子检测：治疗前及治疗24 h采集空腹静脉血4 ml，离心采集血清，选择e-1080全自动酶联免疫分析仪及配套试剂盒以酶联免疫法检测C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平。

1.4.5 血气分析检测：治疗前及治疗6、12、24 h采用德国西门子RAPIDPoint500血气分析仪检测动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(OI)。

1.4.6 血流动力学检测：治疗前及治疗6、12、24 h以德国PULSION公司生产的PICCO监测仪进行血流动力学监测，记录心率、平均动脉压、中心静脉压。

1.4.7 随访预后：统计2组治疗后1个月死亡情况，计算病死率。

2 结 果

2.1 2组治疗相关指标比较 观察组机械通气时间、补液量低于对照组(P<0.05)，2组患者住ICU时间、去甲肾上腺素用量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 对照组与观察组治疗相关指标比较

2.2 2组液体平衡量及负平衡时间比较 2组治疗6 h后液体平衡量均为正平衡，治疗12 h后有所提高，治疗24 h后明显下降(P<0.01)，且治疗后观察组均低于对照组(P<0.01)，见表3。观察组液体负平衡时间短于对照组[(2.54±0.81)d vs.(3.71±1.06)d](t=5.406，P<0.001)。

表3 对照组、观察组治疗6、12、24 h液体平衡量比较

2.3 2组治疗前后白蛋白水平比较 与治疗前比较，治疗24 h观察组血清白蛋白显著升高，对照组降低(P均<0.01)，且观察组高于对照组(P<0.01)，见表4。观察组肺泡灌洗液白蛋白低于对照组，差异有统计学意义[(1.42±0.46)mg/ml vs.(1.80±0.49)g/L](t/P=3.485/0.001)。

表4 对照组与观察组治疗前后血清白蛋白水平比较

2.4 2组治疗前后血清炎性指标比较 与治疗前比较，治疗24 h 2组血清CRP、PCT水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 对照组与观察组治疗前后血清炎性指标比较

2.5 2组治疗前后血气分析比较 与治疗前比较，治疗6、12、24 h 2组PaO2、OI依次提高，且观察组均高于对照组(P<0.01)，见表6。

表6 对照组与观察组治疗前后血气状态比较

2.6 2组治疗前后血流动力学比较 与治疗前比较，治疗6、12、24 h 2组心率依次降低，平均动脉压、中心静脉压水平依次提高，且观察组改善程度优于对照组(P均<0.01)，见表7。

表7 对照组与观察组治疗前后血流动力学比较

2.7 2组病死率比较 治疗后1个月，观察组未出现死亡病例，对照组死亡2例(5.26%)，2组病死率比较差异无统计学意义(P=1.000)。

3 讨 论

液体复苏是脓毒性休克治疗的重要措施，补液的目的在于提供有效循环量，确保器官、组织有效灌注，维持机体内环境稳定[5]。目标导向性补液是根据患者血流动力学变化进行有计划、有目标的补液方案，部分研究表明其在改善组织灌注、促进血流动力学稳定方面具有积极效果，过去十几年在脓毒症/脓毒性休克患者液体复苏方案中居于主导地位[6-7]。但国外相关报道指出[8-10]，目标导向性液体复苏治疗脓毒症/脓毒性休克患者的收益情况仍存在一定争议，如何进一步提高治疗效果是临床研究重点方向。白蛋白是天然胶体，具有抗炎、抗氧化、提高血浆胶体渗透压、维持酸碱平衡等多种生物学作用，近年来关于在液体复苏基础上联合白蛋白输注的研究不断增多[11-13]。

脓毒性休克合并ARDS可导致全身炎性反应综合征，分泌大量CRP、PCT、I型干扰素、肿瘤坏死因子-α等炎性介质，通过炎性级联反应损伤肺泡，提高肺微血管通透性，造成蛋白渗漏，诱导出现低蛋白血症[14-16]。白蛋白是急性时相炎性反应蛋白，出现炎性反应后其浓度迅速降低，有研究指出[17-18]，低蛋白血症是导致感染性休克患者出现心肌损伤的独立危险因素；另有报道表明[19-20]，血清白蛋白水平降低会增加脓毒症患者死亡风险。本研究采用人血白蛋白联合目标导向性补液治疗脓毒性休克合并ARDS患者，结果显示在目标导向治疗基础上联合人血白蛋白有助于提高患者血清白蛋白水平，改善肺毛细血管蛋白渗漏症状，减轻炎性反应，改善血气状态，其原因可能在于血清白蛋白水平提高可增加胶体渗透压，对降低毛细血管通透性有一定作用，从而减少蛋白渗漏，改善通气。

脓毒性休克合并ARDS发病后由于病原微生物大量繁殖而导致微循环障碍，促使细胞外液分布异常，导致血小板聚集及毛细血管渗漏，影响血流动力学[21]。目标导向性补液可保持循环血量，纠正组织缺氧及低灌注，可在一定程度上平衡血流动力学。常规补液一般以生理盐水、林格氏液为主，但本研究发现，在生理盐水基础上联合人血白蛋白可进一步改善血流动力学指标。目前临床研究一致认为[22-23]，尽快达到液体负平衡状态对改善脓毒症/脓毒性休克患者预后、降低病死率有积极作用。有数据证实[24]液体平衡量为-500 ml/d对脓毒性休克患者收益最大。本研究发现，观察组液体平衡量及补液量均较低，且能缩短液体负平衡时间及机械通气时间，说明人血白蛋白联合目标导向性补液对改善患者预后有积极作用。分析其机制在于：白蛋白联合生理盐水可明显提高胶体渗透压，诱导组织间隙水分向血管反流，既能改善血流动力学，又有助于调节液体平衡；同时白蛋白能提高内皮细胞活性，削弱中性粒细胞黏附性，降低毛细血管通透性，对预防水肿有积极作用。另外，2组治疗后1个月病死率比较差异无统计学意义，可能与本研究所选病例偏少有关，有待临床多中心选取病例进一步分析输注人血白蛋白对脓毒性休克合并ARDS患者的生存收益价值。

综上，人血白蛋白应用于脓毒性休克合并ARDS患者具有一定价值，联合目标导向性补液可减少液体平衡量及补液量，促使快速达到液体负平衡，且能改善血流动力学，提高血清白蛋白水平，减轻炎性反应，改善血气状态，减少蛋白渗漏，缩短机械通气时间。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王磊：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；李冀：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；唐娟：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；陈春蔓：进行统计学分析