肥胖重症感染患者美罗培南血药浓度检测及PK/PD达标率研究

王学锷 张妞

(1.西安国际医学中心医院呼吸与危重症医学科，陕西 西安 710100；2.阎良区人民医院呼吸与危重症医学科，陕西 阎良 710089)

美罗培南(meropenem)是一种β内酰胺广谱抗生素，属于碳青霉烯类亚群，常用于重症患者的严重细菌感染，如重症肺炎、并发腹腔内感染、并发皮肤和软组织感染、脓毒症等[1-2]。与肥胖相关的生理变化:如脂肪组织及体液的增加，血容量和心排血量的增加，肾功能和肝功能的降低，局部血流量、蛋白结合和药物代谢的改变，均可影响药物药代动力学[3-5]。因此，肥胖重症感染患者若使用给药剂量方案可能导致药物血药浓度不足或过高，进而导致抗感染疗效不佳或发生多种不良反应。本研究通过对肥胖重症感染患者美罗培南血药浓度检测及PK/PD的研究，评估肥胖重症感染患者美罗培南具体的给药方案，望为临床准确用药提供参考。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年10月至2020年10月我院收治的100例重症感染患者为研究对象，根据患者肥胖程度分为肥胖组(体质指数≥28 kg/m2)58人， 对照组(18.5 kg/m2≤体质指数<24 kg/m2)42人。纳入标准：1：符合肺部感染、腹腔感染的诊断标准；2：美罗培南使用时间大于72 h且测定其血药浓度；3：患者均知情同意。排除标准：1：年龄小于18周岁；2：合并心、肝、肾等严重系统性疾病者；3：合并分泌系统疾病、恶性肿瘤者；4：合并精神病、自身免疫性疾病者；5：美罗培南药物过敏者。两组年龄、性别、PACHE II评分、SOFA 评分、感染情况等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 采用0.9%氯化钠注射液100 mL将1.0 g 美罗培南(浙江海正药业股份有限公司)溶解后，泵入患者体内，初始剂量为1 g q8h，静滴3 h，之后根据肌酐清除率进行剂量调整。在第二天给药前和静滴结束后抽取患者静脉血3 mL，3000 r/min1离心10 min，取血浆于-80℃冰箱中保存备用。采用高效液相色谱法(HPLC法)测定两组美罗培南的血药浓度。将第二天给药前获得的美罗培南谷浓度Cmin和静滴结束后获得的峰浓度Cmax，采用WinNonlin5.2 软件(Pharsight Corporation，USA)计算药代动力学参数。本研究将100%T>4MIC(给药间隔时间内美罗培南浓度一直大于4 倍MIC值)，即Cmin/MIC≥4 作为靶目标，得出超MIC 值时PK/PD的达标情况。根据美国临床和实验室标准协会CLSI 制定的《抗微生物药物敏感实验标准文件(2017 版)》，美罗培南的药敏试验标准为：MIC≤2.0 μg/mL1为敏感，4.0 μg/mL1为中介，≥8.0 μg/mL1为耐药。故将Cmin≥8 2.0 μg/mL1作为PK/PD靶目标。

2 结 果

2.1两组药代动力学参数比较 肥胖组药代动力学参数AUC、T1/2、Cmax值显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，CR和Vd值明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组药代动力学参数比较

2.2两组美罗培南PK/PD结果比较 本次研究共获得美罗培南谷浓度数据100例，其中肥胖组58 例，对照组42例。按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4 作为靶目标，两组的达标率分别为33(56.89%)和39(92.86%)，两组差异有统计学意义(P<0.05)。单因素分析影响PK/PD达标率的相关因素表明，年龄、性别、肌酐清除率、APACHEⅡ评分、SOFA评分、机械通气治疗差异均无统计学意义(P>0.05)，而肥胖和是否接受CRRT 治疗差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 单因素分析影响PK/PD达标率的相关因素(%)

2.3影响PK/PD达标率的Logistic回归分析 根据单因素分析结果将体质指数和是否使用CRRT纳入影响因素分析，经多因素Logistic回归分析影响PK/PD达标率的相关因素表明：体质指数≥28 kg/m2主要的危险因素，而使用CRRT是保护因素。见表4。

表4 Logistic回归分析影响PK/PD达标率的危险因素

3 讨 论

目前，随着对重症感染生理病理知识的提高，诊断方法的进步、抗生素治疗、术后护理和外科技术的发展，患者预后得到了明显的改善。但仍有相当数量的患者发展为严重的腹腔内感染和晚期脓毒性[6]。该类患者常伴随炎症反应失控的紊乱状态，病情发展迅速，是导致ICU中死亡的主要原因。抗生素是目前治疗肺部感染、腹腔内感染等的主要方法[7-8]。但有研究表明[9]，重症感染患者病理生理常发生明显的改变，并导致抗生素PK/PD发生变化，如增加药物分布容量(V)和减少药物的总清除率(CL)等[10]。

本研究通过比较两组药代动力学参数发现，肥胖组药代动力学参数AUC、T1/2、Cmax值显著低于对照组，CR和Vd值明显高于对照组，由此可见，肥胖重症感染患者药代动力学发生了明显的改变。本次研究将100%T>4MIC，即Cmin/MIC≥4作为靶目标，其中MIC的敏感值是根据《抗微生物药物敏感实验标准文件(2017版)》中美罗培南对铜绿假单胞菌的敏感折点MIC=2 μg/mL1计算所得。本研究共获得美罗培南谷浓度数据100例，其中肥胖组58 例，对照组42例。按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4 作为靶目标，两组的达标率分别为33(56.89%)和39(92.86%)，差异显著。此外，经多因素Logistic回归分析影响PK/PD达标率的相关因素表明：体质指数≥28 kg/m2是主要的危险因素，而使用CRRT是保护因素。证实了肥胖可进一步影响药物的药代动力学，降低PK/PD达标率。CRRT是一种重要的危重症护理治疗，被广泛应用于重症急性肾损伤合并血流动力学不稳定和多器官功能障碍的危重患者的治疗中。增加CRRT治疗与改善危重患者的生存有关，并可有效控制机体代谢紊乱和血容量。但CRRT治疗如何影响肥胖重症感染患者药动学改变的具体作用机制仍需要深入研究。

综上所述，肥胖重症感染患者美罗培南药代动力学发生改变，PK/PD达标率明显降低。此类患者可能需要提高美罗培南的剂量。但如何根据患者体重调整合适的用药剂量，仍然是今后研究的重点难点。