肌少症的中西治疗及靶点研究

姜慧阳，骆天炯

（南京中医药大学附属南京中医院 老年科，江苏 南京 210000）

0 引言

1 非药物治疗

1.1 营养支持

营养不良是导致肌少症发生的一个重要原因[2]。足量的优质蛋白质（1.2～1.5）g/（kg▪d）[3]、维生素D（12～15）μg／d[4]、氨基酸、抗氧化营养剂等是老年肌少症患者主要所需的营养物质。院内患者可选择合适的肠内营养剂，如ONS[4]，对健康老人进行营养宣教格外重要。

1.2 运动康复干预

运动神经元退化、细胞自噬、线粒体功能紊乱、慢性炎症可能通过影响肌肉的合成分解导致肌肉衰减及疲惫[5]，运动可通过上调IGF-1表达、激活PI3K/Akt/mTORC1通道[6]、降低炎性因子、缓解神经功能衰弱[7]等改善肌肉衰减、增强躯体功能。目前暂无一较为统一适用于肌少症患者的运动方案，但其运动持续时长不应少于40～60min/次、2～3次/周、持续至少8周。

1.3 热量限制

IL-15水平的减少被认为与肌少症的发生相关，体外和动物实验证明其对肌肉具有蛋白质合成增加及降解减少、成肌细胞分化、骨骼肌肥厚、骨骼肌葡萄糖摄取增加等积极作用[8]。热量限制可以减缓IL-15水平随年龄增长而下降的趋势[9]、减少脂肪堆积、改善胰岛素抵抗及慢性炎症浸润，摄入正常数量的低热量食物与寿命延长相关[10]。热量限制为治疗肌少症提供了新的思路。

1.4 其他物理治疗

震动疗法可能是一种安全、有效的保持肌肉质量及含量的方法，尤其是长期卧床及不愿常规运动患者[11]。40Hz的中等强度频率、每6min间隔一次的全身震动运动，可显著提高老年人膝关节伸展度[12]；体外反搏治疗可增加心衰患者6m步行速度[13]、改善糖耐量异常和外周动脉功能[14]。同时目前有相关治疗肌少症的电刺激及热疗装置已投入使用[15-16]。此外，中医传统疗法如穴位贴敷[17]、痿三针[18]、推拿治疗[19]等均在临床运用中取得相当不错的疗效。

2 西药治疗

2.1 激素类药物

2.1.1 生长激素（Human Growth Hormone，GH）及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF-1）

一项多重比较试验[20]发现低血清IGF-1水平与1型糖尿病患者低骨骼肌质量相关，是糖尿病肌少症发生的独立相关因子。Ailin Bian等[21]通过对3276例老年患者的分组对比，认为GH和IGF-1与老年人骨骼肌减少有关。替莫瑞林作为一种生长激素释放激素类似物，临床实验研究发现经替莫瑞林治疗后，内脏脂肪含量减少，骨骼肌的面积和密度得到有效增加[22]。Chakravathy等[23]研究表明局部使用IGF-1可增强肌肉功能,为无法接受运动训练的老年人肌少症提供了可能性,比如血液透析患者等。

2.1.2 睾酮（Testosterone，T）及雌二醇（estradiol，E2）

樊菡等[24]通过对比实验发现肌少症组患者拥有低血清T及E2水平。T通过激活肌肉细胞的β-catenin，增加蛋白质合成，增加肌肉力量及功能、减少脂肪生成[25]。低剂量的T可增加肌量并减少脂肪含量,高剂量的T还可以增加肌力[26]。性激素替代疗法通过调节肌细胞骨架结构及细胞外基质、能量代谢等途径改善绝经后女性肌肉质量及功能[27]，因其使用的局限性及不良风险的增加，用法及用量仍需考察。

2.1.3 甲状腺激素（Thyroid Hormones，TH）

由于时代、处境和个性的差异，李白和鲍照诗作的情感取向、艺术风格和寓义也不同。《诗品》感慨鲍照“才秀人微，故取湮当代”，“才秀人微”指鲍照一生未取得高官显爵，“由鲍照的仕历看，我们可以推测，他的门第大约属于九品中正制中的三四品”，“当时从中央到地方的很大一部分实权既已转到寒门新贵手中，他们直接参与用人赏罚大事，而鲍照的‘遇’或‘不遇’已经和他们直接相关。他们把鲍照视为仕途上的竞争对手。”[2]21“鲍照本人也有门第观念，而性格决定了他不屑于钻营，耻于与寒门新贵同流合污，那么他必然受到这些人的排挤和打击。”[2]215

T H 对于骨骼肌的收缩功能，肌发生和生物能代谢至关重要[28]，一项横断面研究发现在16.05～17.70pmol L-1范围内的血清FT4具有保留老年男性住院患者肌肉力量的潜力，有可能改善老年患者握力状况[29-30]。但由于肌肉对TH浓度的高敏感性及研究缺乏肌肉切片等实际证据，TH的使用仍需更多的临床研究支持。

2.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）

骨骼肌萎缩与肾素-血管紧张素系统的激活相关[31]，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过增加血浆中糖皮质激素[32]、IL-6或SAA的浓度[33]间接使骨骼肌萎缩。研究发现培哚普利通过增加原发性高血压大鼠的骨骼肌毛细血管密度增加了毛细血管携氧能力以提高其运动能力[34]。没有直接证据可以证明ACEIs用于肌少症的治疗，但其在延缓高血压合并糖尿病患者肌少症的发生有获益。

2.3 选择性雄激素受体调节剂（SARMs）

SARMs是一类雄激素受体靶向剂，可用于治疗性腺机能减退、肌肉减少症、骨质疏松等。一些化合物在一些动物模型和人类模型中已被证明可以有效增加肌肉质量[35-36]，证明SARMs可能是一种有效的治疗骨骼肌减少症和恶病质的方法[37]。目前如Enobosarm、GSK 2881078（WO2015110958）等临床药物试验正在进行，虽目前试验结果不理想[38-39]。但其仍为尤其是前列腺癌肌少症患者的治疗提供思路。

2.4 bimagrumab（BYM338）

肌肉生长抑制素（MSTN）是转化生长因子-β超家族的成员，是骨骼肌生长和发育的重要负调节因子，与骨骼肌的增长呈负相关[40-41]。bimagrumab（BYM338）是一种靶向肌生成抑制蛋白的抗体药物，荟萃分析[42]研究得出BYM338可以改善肌少症患者6m步行速度，且更适合于活动受限的患者。48w的bimagrumab[43]治疗，可增加质量以及减少体脂率，但其对于肌肉质量等方面的治疗效果尚未显著且充满争议，其临床试验未能顺利进行，但不可否认其为治疗肌少症提供了新的思路。

2.5 胃饥饿素（Ghrelin）

胃饥饿素是一种主要由人胃底部的P/D1细胞和胰腺的ε细胞产生的激素，能够调节食欲、进食和身体构成。胃饥饿素激动剂阿拉莫林可增加恶病质患者的食物摄入量和肌肉质量，但没有增加其握力[44]。胃饥饿素主要通过增加饮食摄入以改善肌肉质量，但并不能改善肌肉功能及力量，且存在增加心力衰竭的风险。

2.6 谷氨酰胺

谷氨酰胺具有增长肌肉、增强免疫、提高抗氧化能力等作用[45]。小鼠实验[46]发现谷氨酰胺可调控IRS1/PI3K/Akt/FoxO1信号通路相关蛋白表达,增强肌肉含量，高剂量的谷氨酰胺通过改善胰岛素抵抗,达到增强保护骨骼肌的作用。口服补充L-谷氨酰胺30d可改善运动老年妇女膝关节肌肉的强度和力量[47]、改善血糖水平并同时提高血浆抗氧化能力。

3 中药治疗

肌少症并无特定中医病名与其相对，根据其肌肉萎软、乏力、步履缓慢等症状，可将其归为“虚劳”“肉痿”“骨痿”等。

3.1 健脾补虚

《素问·痿论》：“脾主身之肌肉。”脾气健运则肌肉丰盛，脾气亏虚，则肌肉失养渐萎。健脾补虚可改善脾胃气虚型肌少症。陈颖颖[48]等通过补中益气汤加减联合基础干预治疗老年肌少症发现，中药联合治疗更能有效改善患者的临床症状,包括肌肉质量、力量及功能的改善。李瑶等[49]发现八珍汤配合强化营养及抗阻运动训练可显著改善老年慢性心力衰竭合并肌少症患者的临床症状,其心功能、骨骼肌肌肉量及微炎症反应均得到了改善，提高了患者日常运动能力和生活质量。

3.2 补肾壮骨

《素问·宣明五气》云“肾主骨”，肾藏精，精生骨髓，骨髓充实，筋骨强健，则运动敏捷。赵俊[50]通过临床数据研究分析得出阳虚型肌少症患者的四肢骨骼肌含量及相对骨骼肌质量与骨密度值呈线性正相关,说明了阳虚型肌少症的发生与骨质疏松相关，而经补肾健脾联合治疗后，患者中医阳虚症状评分及体能得到了改善。

4 治疗靶点

4.1 催产素

催产素可改善代谢功能障碍、增加产热、参与骨骼肌收缩、调节骨代谢等[51]。初步临床试验提示鼻喷催产素可以增加肥胖型老年肌少症患者的瘦体重并可降低LDL水平[52]。短期全身注射催产素[53]可以改善小鼠肌肉衰减，并分析得出更进一步的催产素的开发有望用于治疗肌少症。由于目前此项研究仅在国外有少量数据证明，但仍可作为一个可以深刻挖掘的治疗靶点进行研究。

4.2 外泌体

外泌体内含有大量的蛋白质、mRNA、miRNA等，Nakasa等[54]在外泌体中检测到了如miR-1、miR-133和miR-206等肌源性miRNA，并通过对骨骼肌损伤的大鼠注射相关外泌体miRNA发现可加速肌肉生长。外泌体因其磷脂双层膜结构，可以轻松通过生物屏障，作为药物运输分子在癌症、炎症治疗等方面的作用得到了肯定[55]。其可作为肌少症的靶向药物运输载体尚有成为治疗肌少症的可能。

4.3 鸢尾素

糖尿病引起的脂质代谢紊乱及蛋白质分解增多使糖尿病患者罹患肌少症的概率增高，鸢尾素为一种肽类激素，主要由骨骼肌分泌，参与糖脂代谢调节，且研究表明肌少症患者呈低鸢尾素水平[56]。微剂量重组人鸢尾素治疗后，失神经性肌肉萎缩模型小鼠骨骼肌明显生长[57]。是否可以通过调控人体内鸢尾素水平以减少肌少症的进程仍是需要更进一步研究。

5 总结

老龄化社会的由于老年人的活动及营养吸收等下降，肌少症的发生是必然的。目前认可的预防及延缓肌少症发生的主要方法为运动及营养干预肌少症为是与增龄相关的、以肌肉含量及肌肉质量下降为主要表现的一种疾病。此病与多种疾病的不良预后联系密切，因此如何减少或延缓肌少症的发生应当得到重视，但考其目前治疗方法，尚未有一明确药物可用于治疗，新药的研发及临床的干预方法亟待明确，以其此文可为临床工作者治疗肌少症提供一些思路。