不饱和碳碳键电化学加氢的最新研究进展

庄佳文, 王 敏, 周爱华

(江苏大学 药学院,江苏 镇江 212000)

催化还原反应不仅在化学工业中应用极为广泛,而且在药品及农药的生产过程中较为频繁运用。传统加氢方法主要是以易燃易爆的氢气[1]为氢源,使用贵金属如铂、铑和钯等作为加氢催化剂,在高温高压下,完成各种加氢反应。然而反应条件较苛刻,其主要的缺陷在于安全性差,设备成本高和操作弹性低(Scheme 1a)。因而近几十年来,更环保且安全的氢源(如硼烷、硼氢化金属盐、氢化物盐、甲酸和甲醇)加氢方法的使用也得到了一定的发展(Scheme 1b)。尽管研究取得了较大进步,但这些反应仍存在能耗高、危险系数大、条件苛刻、费用高以及环保等诸多问题[2]。因此,开发新型常温常压及环境友好的加氢反应仍然是人们研究的目标。电化学加氢作为一种新兴的常温常压、环境友好且简单高效的加氢方法日益受到人们的重视,它可以对各类不饱和有机化合物进行有效加氢。这种加氢反应往往不需要直接使用易燃易爆的氢气作为氢源,而是采用阴极反应产生的氢作为氢源,并直接对要加氢的原料进行加氢还原,大大降低了反应的危险性和成本,避免了对污染性还原剂的使用,实现了以更高的原子经济手段来完成反应,满足了当代绿色环保的要求[3-4]。本综述通过总结归纳近6年以来碳碳键电化学加氢反应,较详细地介绍不饱和化学键的电化学加氢反应及其特征。

Scheme 1

1 碳碳双键电化学加氢反应

烯烃及其衍生物的加氢反应在工业及实验室制备化合物时均有着广泛的应用。近年来,以烯烃及其衍生物为底物的电化学加氢反应受到了广泛关注。

Scheme 2

Scheme 3

2016年,Derosa等[5]开发了一种通过电催化的富马酸酯C=C的还原性协同质子电子转移(CPET)技术。该反应以二茂钴为催化剂,最终以高选择性实现了富马酸酯的加氢(Scheme 2)。然而,昂贵的电极材料和催化剂限制了这种方法的推广。同年,Tomida等[6]使用硅胶负载的磺酸(Si-SO3H)促进活化烯烃电还原加氢中的质子化,并成功地进行了几种活性烯烃的电还原加氢,以良好的收率获得了相应的加氢产物(Scheme 3)。该反应机理主要是由缺电子的烯烃在阳极上得电子生成活化的烯烃衍生物,然后在Si-SO3H和四丁基铵盐的共同作用下捕获到氢质子最终生成加氢产物。与之前的方法相比,这种电化学方法使用了更为廉价的添加剂(Si-SO3H)以及更为普及的玻碳作为反应电极,使反应更加绿色环保。

对于不同的不饱和双键,需要进行额外且高效的选择性加氢反应。2018年,Li等[7]报道了气态氨作为氢源和碳电极的烯烃电化学加氢反应,该反应机理如Scheme 4所示。首先,电子从阴极转移到底物后与来自氨的质子转移相耦合,然后产生的中间物经历了阴极的第二次电子转移和氨的质子转移,以提供加氢产物。胺根阴离子副产品在阳极进行氧化形成肼,而肼反过来又会还原底物,并通过二亚胺生成二氮。此外,还可从氨中直接生成肼,然后对底物进行加氢还原。该方案能与多种官能团相容,包括缺电子的烯烃、苄基、Boc、 Cbz、 Alloc、硫化物、硅基和硼酸盐基团,其所用的氢源氨可以安全地在电化学环境中使用,能与有机溶剂相溶,是一种环境友好的大宗化学品,为电化学加氢反应提供了一种新的补充方法。

Scheme 4

N-杂环芳烃的加氢是获得具有生物活性的部分饱和N-杂环等有机合成关键中间体的最有效方法之一,而咪唑并吡啶衍生物的选择性加氢是目前较为热门的加氢反应。2016年,Xuan等[8]运用传统化学方法,以钯为催化剂,B2pin2为媒介,水作为氢源及溶剂,成功将咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物选择性地还原成5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-α]吡啶(Scheme 5a)。虽然这是一种较为新型的使用Pd作为催化剂实现各种N-杂芳族化合物的转移氢化,但与其他传统化学方法类似,此方法也存在着使用的金属催化剂昂贵、反应条件苛刻和选择性较差等缺陷。然而,在2020年,Wen等[9]在电化学条件下,考察了咪唑并吡啶衍生物的选择性加氢反应。该反应在常温常压下,以碳-铂电极作为正负电极,正丁基四氟硼酸铵作为电解质,哌啶作为氢源,以溶剂体积比V乙腈∶V四氢呋喃=9 ∶1作为最优反应条件,实现咪唑并吡啶的加氢还原。该反应的机理主要是由哌啶在阳极氧化脱掉氢离子形成自由基,经自身耦合后得到化合物4,而阴极脱掉的氢离子转移到经过阴极活化的咪唑并吡啶衍生物A上,最终获得了部分饱和的N-杂环化合物2(Scheme 5b)。与上述传统化学方法相比,该合成方法成功地避免了过渡金属的存在。此外,这种阴极还原的转移氢化合成方法可以实现克级放大,有利于实际应用。

2019年,Huang等[10]报道了一种通过电化学方法对α,β-不饱和酮进行可持续的、化学选择性的1, 4-还原的方法(Scheme 6a)。该反应在铂电极为正负电极的条件下,以氯化铵(4eq)作为电解质和添加剂,以体积比VDMSO∶VMeOH=4 ∶1的混合溶剂作为最优反应条件,适应于各种α,β-不饱和酮进行电化学加氢。当加入了常用的自由基清除剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)后,几乎没有检测到任何所需的产物,完全抑制了反应,表明该反应是通过自由基历程进行的(Scheme 6b)。与传统方法相比,这种方法采用廉价的氯化铵作为唯一的添加剂和部分氢供体,且有着更为简单的操作和更低的能耗,并且与多种含有各种官能团的α,β-不饱和酮兼容。2021年,Qin等[11]报道了一种新的在无金属和无外在还原剂条件下,于室温下采用电化学方法对不饱和C—C进行高效和高选择性加氢的简单方案,生成了一系列链烷烃和羰基化合物。该反应在常温常压下,以碳电极作为正负电极,四丁基硫酸氢铵作为氢源和电解质,DMSO作为溶剂的最佳反应条件,以良好的收率提供了一系列链烷烃和羰基化合物。其放大实验证明了这种电化学加氢方案在实际合成中具有潜在的应用价值(Scheme 7)。与之前的电化学方法相比,此方案运用更为廉价的碳作为正极和负极,在之后的放大生产中具有更多的利用价值。

Scheme 5

Scheme 6

2021年,Sheta等[12]开发了一种通过电化学高区域选择性的加氢羧基化反应,该过程能够从二烯直接形成羧酸,从而获得ɑ,β-加氢羧化产物。该反应分别以碳电极和SS电极作为正极和负极,以TEOA(三乙醇胺)和碘化胺作为添加剂,最终实现了二烯羧酸、二氧化碳和水三组分的交叉偶联。此外,通过改变反应条件,可以很容易地获得二羧酸或者还原的烯烃。该反应经过路线(a)和路线(b)得到相同的中间体6a,通过在阴极得电子与水或二氧化碳反应分别得到产物7和产物8,在路线(b)中生成的中间体6b也可能会直接和水在阴极反应最终得到相对应的烯烃(Scheme 8)。与之前的电化学相比,该方法不依赖于牺牲阳极促进反应。此外,通过简单地修改反应条件,可以较为容易地获得α,β-二羧酸或α,β-还原烯烃。

Scheme 7

Scheme 8

炔烃的加氢是工业界和学术界合成重要精细化学品、药物和天然产物的重要环节,因此,人们致力于开发方便、高效的加氢策略。而电化学合成依据电子可作为强大且可持续试剂的特征,通过电极表面的氧化或还原来激活基底。迄今虽已取得一些成就,但开发关于具有高效、方便、易于规模化和环境友好的选择性炔烃加氢反应的电化学策略仍然面临着挑战。2019年,Li等[13]首次报道了在钯/四丁基碘化胺体系下实现了炔烃以及烯烃的电化学加氢还原。该方法以碳和铂分别作为正极和负极,乙酸钯作为催化剂,四丁基碘化胺作为电解质,二甲胺作为氢源,实现了氢原子在烯烃或炔烃的自由基加成反应,以较高的收率获得了相对性的芳香烃化合物(Scheme 9)。

Scheme 9

氢同位素交换(HIE)是最普遍的氘化方法之一,还原氘化工艺通常需要昂贵且不可回收的D2气体作为氘源[14]。除此之外,D2O也可用作较便宜的氘源,但是这类反应通常需要过量的D2O,并且D2O在没有提纯的情况下不能重复使用[15-17]。2020年,Kurimoto等[18]报道了采用串联电化学钯膜反应器和位点选择性还原脱氘法介导了氘原子与炔类的化学反应。该反应通过利用电化学隔膜的氘选择性渗透实现了C(sp3)—D和C(sp2)—D的形成,解决了炔烃氢同位素交换(低站点选择性)和现有还原氘化方法(氘源昂贵及不安全)的缺点。研究结果表明已经将该反应器用于普通药物西那卡塞的氘化步骤,证明了该方法可用于将氘原子结合到药物中(Scheme 10)。

Scheme 10

2020年,Wu等[19]报道了以H2O(D2O)为H(D)源,在较低的电位上将炔烃选择性半加氢制备具有特定构型烯烃的方法。该方法以Pd-P极为阴极,使炔烃在该电极上半加氢还原为相应的烯烃；以镍硒电极为阳极,将乙二胺脱氢氧化为重要的工业原料己二腈。这种方法不仅为水电解而产生的氢气进行选择性半氢化/氘化反应提供了一个新的平台,而且为开发合理设计的高效有机合成电催化剂提供了新的范例(Scheme 11)。

Scheme 11

2020年,Xu等[20]报道了一种α,β-不饱和羰基化合物在无催化剂和外部还原剂条件下的电化学氘化方法。该反应以简单易得的重水为氘源,以DMF作为溶剂,使用石墨毡为正负电极确保反应的高选择性和氘化率。该反应不需要过渡金属催化剂或化学计量还原剂,以中等至优异的收率获得了所需的氘代产物,且重现性好(Scheme 12)。

Scheme 12

2021年,Qin[21]等开发了一种无金属、方便、高效且环保的缺电子烯烃或炔烃的加氢方法。该方法可以在外源还原剂和金属催化剂的作用下,使缺乏电子的烯烃和炔烃在电化学条件下被转化为饱和酮。这种电化学加氢合成方法适用于各种缺电子内部烯烃和炔烃的加氢还原,并且在放大的过程中有着良好的收率(Scheme 13)。

Scheme 13

加氢反应作为合成大宗化学品以及精细有机分子的关键反应,其无论在学术和工业上都具有着极其重要的价值。由于传统加氢反应条件苛刻,因此开发全新的加氢反应模式十分重要。电催化加氢合成饱和有机化合物具有安全、环保、高效、可撬装及可移动的特点,是未来重点开发的方向,虽已取得了较大的发展,但其仍有着诸如底物耐受性差,重现性不好,电极材料昂贵等诸多问题。因此,电化学加氢依然是今后研究的热点。本综述总结归纳了近几年碳碳键电化学加氢反应的研究进展,希望能对类似研究提供重要参考价值。