机械通气老年脓毒症患者并发重症监护病房获得性衰弱的风险因素分析及mNUTRIC评分的早期预测价值

李云婷 李芬 邢柏

海南医学院第二附属医院急诊科（海口 570311）

脓毒症是一种潜在的致命疾病，由机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]。尽管近年来随着脓毒症的防治意识和管理水平的提高，早期病死率较过去10年中有所下降，但越来越多的幸存者会并发重症监护病房获得性衰弱（intensive care unit acquired weakness，ICUAW），发生率为26%～65%，并导致脱机延迟、ICU和住院时间延长、医疗费用增加以及生活质量和长期生存率降低[2-3]。ICUAW是一种由急危重疾病导致的急性神经肌肉损伤，以四肢和呼吸肌无力为主要临床特征[4]。由于目前对ICUAW的病理生理学机制和危险因素尚未完全明确，造成对ICUAW缺乏有效的治疗措施[5-6]。因此，积极探索ICUAW发生的风险因素以早期识别高危人群并给予积极个体化干预可能是降低ICUAW发生率的重要手段。接受机械通气的老年脓毒症患者在ICU中占有较高比例，并且可能是发生ICUAW的高危人群，但目前尚缺乏对该类患者并发ICUAW风险因素的相关研究。此外，至今临床上仍缺乏有效的识别工具或敏感的血清生物标志物以应用于ICUAW发生风险的早期评估，也是目前研究的热点之一[6]。改良版危重症营养风险（the modified NUTrition Risk in the Critically ill，mNUTRIC）评分涵盖年龄、慢性合并症情况、疾病严重程度、入住ICU前住院天数等指标，能反映重症患者病理生理学演变过程中炎症反应和器官损伤的严重程度，被广泛应用于评估ICU患者营养不良发生风险，并与病情进展和预后密切相关[7]。因此，mNUTRIC评分也可能是评估ICUAW发生风险的潜在工具，但目前尚缺乏相关研究。故本研究拟以机械通气老年脓毒症患者为研究对象，探讨该类患者ICUAW的发生率和风险因素，同时探讨入ICU时mNUTRIC评分对ICUAW的预测价值，旨在为临床医护人员早期识别ICUAW高危人群提供一种客观工具。

1 资料与方法

1.1 研究对象使用前瞻性观察研究的方法，选择2019年1月至2022年3月海南医学院第二附属医院ICU收治的机械通气老年脓毒症患者作为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥ 65岁；（2）诊断符合2016年欧洲重症医学会发布的《脓毒症和脓毒性休克定义的第三次国际共识（Sepsis-3.0）》中脓毒症诊断标准，即存在感染且序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分≥2分[1]；（3）机械通气时间≥ 48 h。排除标准：（1）自发病至进入ICU时间≥24 h或ICU停留时间＜48 h；（2）伴有神经系统疾病所致肌肉无力的患者，包括颅脑肿瘤、脑梗死、脑出血、中枢神经系统感染、格林-巴利综合征、颅脑创伤、脊髓损伤等疾病；（3）因其他原因导致意识障碍或长期卧床的患者；（4）因下肢血栓、骨科手术、骨折等原因必须四肢固定牵引或制动的患者；（5）长期使用激素、免疫抑制剂等药物或伴有慢性器官衰竭、血液病、恶性肿瘤等疾病终末期患者；（6）放弃治疗、转院或临床资料不完整者。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会审核和批准（审批号：LW2019829）；参与研究者和（或）家属均被告知研究的目的与用途，并自愿签署知情同意书。

1.2 观察指标（1）一般指标：包括年龄、性别分布、体质量指数（body mass index BMI）、基础疾病并计算查尔森合并症指数（charlson comorbidity index，CCI）评分、感染部位分布以及其他进行SOFA评分和急性生理学与慢性健康状况评价系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）评分所需要的生命体征和实验室检查结果（呼吸、心率、体温、平均动脉压、血常规、血气分析、肝肾功能等），并根据入ICU后24 h内临床指标最差值计算SOFA评分和APACHEⅡ评分；（2）进入ICU后24 h内计算mNUTRIC评分，该评分共含有5个指标，总分0～9分，包括年龄（＜50岁、50～ 74岁、≥ 75岁分别赋值0、1、2）、SOFA 评分（＜ 6分、6～ 9分、≥ 10分分别赋值0、1、2）、APACHEⅡ评分（＜15分、15～19分、20～27分、≥ 28分，分别赋值0、1、2、3）、合并症（个数≤ 1、≥ 2，分别赋值0、1）、入ICU前住院时间（＜1 d、≥1 d，分别赋值0、1），mNUTRIC评分≥5分被认为患者存在营养不良高风险[7-8]；（3）入ICU后24 h内采取外周静脉血检测血清白蛋白（albumin，ALB）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）及血乳酸（lactate，Lac）水平；（4）所有纳入患者入住ICU后均依据脓毒症诊疗指南[1]给予规范治疗，并记录脓毒性休克发生率、是否连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、机械通气时间、是否约束制动和ICUAW发生情况。

1.3 ICUAW评估方法入住ICU后每天采用医学研究委员会（medical research council，MRC）肌力评定量表对纳入研究的患者进行ICUAW评估，处于镇静状态的患者通过减少或停用镇静药物剂量使Richmond躁动-镇静评分为-1～1分时进行评估。ICUAW被定义为间隔24 h连续2次MRC＜48分，且排除其他神经肌肉系统疾病所致肌无力[9]。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数Mann-Whitney秩和检验；计数资料以例（%）表示，两组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析探讨机械通气老年脓毒症患者并发ICUAW的独立危险因素。应用受试者工作特征（ROC）曲线评价mNUTRIC评分对机械通气老年脓毒症患者并发ICUAW的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 机械通气老年脓毒症患者ICUAW发生情况对符合纳入标准的320例机械通气老年脓毒症患者进行随访，其中男202例，女118例，年龄65～88岁，平均（73.37±6.09）岁。98例患者发生ICUAW，发生率为30.63%，归为ICUAW组；222例患者未发生ICUAW，归为非ICUAW组。

2.2 ICUAW组和非ICUAW组间临床资料比较两组间性别分布、感染部位分布、CRRT比例、应用糖皮质激素和制动比例以及血清PCT、CRP水平相比差异无统计学意义（P＞0.05）。与非ICUAW组比较，ICUAW组患者的年龄、BMI、CCI评分、SOFA评分、APACHEⅡ评分、mNUTRIC评分、脓毒性休克比例、机械通气时间以及血清Lac水平增高或延长，血清ALB水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 ICUAW组和非ICUAW组间临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between ICUAW group and non-ICUAW group M（P25，P75）

2.3 不同mNUTRIC评分危险分层ICUAW发生率比较根据mNUTRIC评分标准分为低危（0～4分）、高危（5～9分），机械通气老年脓毒症患者ICUAW发生率分别为6.28%（12/191）、66.67%（86/129），差异有统计学意义（χ2=132.141，P＜0.001）。

2.4 机械通气老年脓毒症患者ICUAW影响因素的logistics回归分析以机械通气老年脓毒症患者是否发生ICUAW为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量，进行多因素logistics回归分析，结果显示，合并脓毒性休克（OR=2.238，95%CI：1.099 ～ 4.555，P=0.026）、长时间机械通气（OR=1.131，95%CI：1.019 ～ 1.254，P=0.020）和mNUTRIC评分升高（OR=2.508，95%CI：1.968～3.196，P＜0.001）为机械通气老年脓毒症患者并发ICUAW的独立危险因素。见表2。

表2 机械通气老年脓毒症患者ICUAW影响因素的logistics回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of influencing factors of ICUAW in elderly patients with sepsis undergoing mechanical ventilation

2.5 mNUTRIC评分对机械通气老年脓毒症患者ICUAW预测价值ROC曲线分析结果显示，当mNUTRIC评分为4分时，此时ROC曲线下面积（AUC）最大，AUC为0.870（95%CI：0.828 ～ 0.905），灵敏度为87.76%，特异度为80.63%。见图1、表3。

表3 不同cut-off值mNUTRIC评分的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值Tab.3 Sensitivities，specificities，positive predictive values（PPV），and negative predictive values（NPV）at different cut-off values for the mNUTRIC score

3 讨论

近年来，随着脓毒症诊疗的规范化和器官支持技术的进步，该病的早期病死率明显下降，但ICUAW的患病率却逐渐上升并长期存在，严重影响这类患者的生存质量和远期预后，给家庭乃至社会带来极大负担[3-5]。邱昱等[10]在观察机械通气患者早期ICUAW发生率的研究中发现，ICUAW早期发生率为31.7%。在本研究中，机械通气老年脓毒症患者ICUAW的发生率为30.63%（98/320），与上述的研究结果基本一致。因此，ICUAW在机械通气老年脓毒症患者中具有较高发生率，也是目前ICU临床工作中亟须解决的重大难题，应引起医护人员的高度重视[6]。虽然目前脓毒症所致ICUAW的发病机制尚未完全阐明，也缺乏有效的治疗措施，但研究亦显示ICUAW是一种动态、可逆转的病理生理改变，如能早期识别和干预可以有效延缓ICUAW的发展[11]。因此，探索机械通气老年脓毒症患者发生ICUAW的风险因素及早期预警评估工具，从而达到早期对其危险因素进行及时有效的干预，对降低该类患者ICUAW的发生率和改善长期预后至关重要。

本研究对机械通气老年脓毒症患者发生ICUAW的各种可能风险因素进行单因素分析时发现，年龄、BMI、CCI评分、SOFA评分、APACHEⅡ评分、mNUTRIC评分、脓毒性休克比例、机械通气时间以及血清Lac和ALB水平在ICUAW组与非ICUAW组之间差异均有统计学意义，这与国内外相关文献报道中所提到的ICUAW风险因素基本相符[12-13]；进一步多因素logistics回归分析结果显示，合并脓毒性休克、长时间MV和mNUTRIC评分升高为机械通气老年脓毒症患者并发ICUAW的独立危险因素。张娴等[13]研究发现，脓毒性休克是ICUAW发生的独立危险因素，这与本研究结果一致。究其原因可能与脓毒症所致的全身炎症反应有关：一方面，炎症反应所释放的细胞因子、趋化因子促进蛋白水解酶反应增强和分解代谢激素水平增加，导致肌肉纤维损伤[14]；另一方面，炎症反应通过激活泛素-蛋白酶体降解途径增加肌肉蛋白质水解，从而促进肌肉萎缩和肌力下降；此外，炎症反应通过刺激活性氧和自由基的产生增多，造成肌肉组织细胞中的超微结构破坏和线粒体功能受损，导致线粒体生成三磷酸腺苷的能力降低和肌细胞静息电位异常，从而影响肌肉收缩功能[15]。脓毒性休克是脓毒症最严重的并发症之一，往往伴有更严重的全身炎症反应和氧化应激反应，可诱发大量促炎细胞因子的释放和活性氧产量的增加，进一步加重肌肉功能障碍[13]。因此，对脓毒症患者应尽早进行干预治疗，抑制炎症风暴，减少脓毒性休克的发生，从而降低ICUAW的发病率。既往研究[12]表明，机械通气时间越长患者越容易发生ICUAW，本研究也进一步证实了这一点。由于呼吸机正压通气与正常呼吸运动机制相反，容易引起膈肌损伤和萎缩，并随着机械通气时间的延长而进行性加重；此外，机械通气时间越长意味着应用更多的镇静镇痛药物和更长的制动时间，这也是导致ICUAW的重要原因[16]。因此，医护人员应通过采用低潮气量的肺保护性通气、保持适度吸气努力、促进人机协调等通气策略以缩短机械通气持续时间，这可能有助于降低ICUAW的发生率。

多项研究显示，影响重症患者发生ICUAW的危险因素种类繁多[12-13]。一项荟萃分析发现，SOFA评分、APACHEⅡ评分、脓毒性休克、高乳酸水平、营养不良、机械通气持续时间是ICUAW发生的独立预测因子。另一项荟萃分析发现，高龄、慢性合并症数量与ICUAW发生独立关联[12]。此外，GOOSSENS等[17]研究表明病前肥胖被发现是一个独立的保护因素，可以防止ICUAW的发生和肌肉萎缩。因此，ICUAW的发生是年龄、基础健康状态、病情严重程度等多种因素综合作用的结果，患者的年龄越大，病前健康和营养状况越差，疾病程度越严重，发生ICUAW的风险越大。mNUTRIC评分是ICU患者营养评估的推荐筛查工具，该评分根据5个变量计算得出，包括年龄、SOFA评分、APACHEⅡ评分、慢性合并症数量和入ICU前住院时间，从慢性状态和急性状态2个维度综合评估和识别出重症患者潜在的营养不良风险[9]。鉴于mNUTRIC评分不仅反映患者基础健康状态，又反映器官功能障碍程度和疾病严重程度，包含了以上所述影响ICUAW发生的多种危险因素，故推测其可能比单个预测因子更好地预测ICUAW发生。本研究结果也证实了mNUTRIC评分值升高是机械通气老年脓毒症患者ICUAW发生的独立预测因子，mNUTRIC评分值越高，ICUAW发生的风险越高；而且mNUTRIC评分对ICUAW发生的预测效能较高，当其评分为4分时，AUC为0.870（95%CI：0.828～0.905），灵敏度为87.76%，特异度为80.63%；提示mNUTRIC评分作为量化指标能对机械通气老年脓毒症患者ICUAW发生风险快速准确分层，也具有较高的预测价值，可作为ICUAW早期识别工具。王玲玲等[18]研究发现，mNUTRIC评分是老年脓毒症患者进展为慢重症的独立危险因素，并且其对老年脓毒症患者慢重症的发生具有较好预测价值，这与本研究结果类似。既往研究[19]表明，肌肉蛋白质的消耗增加是脓毒症患者发生ICUAW的一种关键环节，对营养不良高风险脓毒症患者，通过早期肠内营养治疗以保证发病后1周内热量≥25 kcal/（kg·d）和蛋白质≥1.2 g/（kg·d）将有助于减少脓毒症患者的肌肉蛋白消耗，促进肠功能恢复，减少继发感染，从而降低ICUAW的发生率，但对营养不良低风险脓毒症患者无影响。WANG等[20]研究发现，对mNUTRIC评分≥5分的营养不良高风险危重患者进行早期空肠喂养可以提高热量和蛋白质的摄取率，并降低30、60、90 d病死率。此外，ZHANG等[21]研究也显示，与mNUTRIC评分＜5分的COVID-19危重患者相比，mNUTRIC评分≥5分的患者不仅具有更高的休克、心肌损伤、继发感染、急性呼吸窘迫综合征等急性并发症发生率，而且病死率也更高。以上所述，不仅验证了美国危重病医学会和肠外和肠内营养学会推荐应用mNUTRIC评分评估重症患者的营养不良风险的有效性，也说明应用mNUTRIC评分可以预测机械通气老年脓毒症患者ICUAW发生的潜在原因。

综上所述，合并脓毒性休克、长时间机械通气与mNUTRIC评分值升高是机械通气老年脓毒症患者并发ICUAW的独立危险因素；入ICU时mNUTRIC评分能准确的预测机械通气老年脓毒症患者并发ICUAW，具有较高的预测价值，有助于临床医护人员早期对机械通气老年脓毒症患者发生ICUAW进行危险分层及预测评价。但本研究尚存在一些不足之处：首先，本研究为单中心研究，样本量小，且排除了部分病例，因此不排除由于存在选择偏倚而影响研究结果的准确性；其次，本研究仅关注入ICU时首次mNUTRIC评分，未动态监测其变化，不能排除治疗因素的影响。因此，mNUTRIC评分与ICUAW的关联尚需要多中心、更大样本的研究进一步证实。