基于MRI影像组学模型对食管癌淋巴结转移的预测价值

杨日辉 廖玉婷 范伟雄 张裕辉 张添辉

食管癌是较常见的胃肠道恶性肿瘤，5年生存率约为19%[1]。术前精准预测食管癌淋巴结转移对肿瘤分期、个性化治疗方案制定及预后评估具有重要临床价值。目前，中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南推荐使用CT、PET/CT和超声内镜评估食管癌淋巴结转移，其中PET/CT的诊断准确度为48%~92%[2]，但费用较高且淋巴结炎时可导致假阳性。CT和超声内镜是食管癌术前评估的主要手段，CT诊断淋巴结转移的准确度为40%~86%，但敏感度较低；超声内镜诊断食管癌淋巴结转移的准确度为71%～88%，但只能探测食管旁淋巴结，很大程度上依赖于检查者的经验[3]。CT通常是以淋巴结径线大小来判断其是否发生转移，但是这种标准会导致特异度高和敏感度低。MRI在检测肿瘤淋巴结转移时更准确，但常规MRI在胸部的影像质量有限。随着高场强MRI及新技术的发展，已逐步应用于食管癌分期。近年的影像组学研究[4-6]显示，基于MRI的影像组学可显著提高检测或预测淋巴结转移的能力。但基于多模态MRI影像组学特征构建模型预测食管癌淋巴结转移的研究报道较少，诊断效能尚未明确。因此，本研究通过提取术前T2WI及增强T1WI序列影像组学特征并构建模型，以评估其预测食管癌淋巴结转移的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2020年1—12月于梅州市人民医院经手术病理证实为食管癌且行淋巴结清扫术的病人120例，男89例，女31例，年龄44~82岁，平均（63.4±8.2）岁。纳入标准：①胸段食管癌；②术前1个月内行MRI平扫及增强检查，且未发现远处转移；③淋巴结有明确的病理结果。排除标准：①术前食管癌病灶已行放、化疗等治疗；②合并其他恶性肿瘤；③术前MRI影像质量不佳，影响影像组学特征提取。将病人按7∶3比例随机分为训练集（84例）和验证集（36例）。根据术后淋巴结病理结果将病人分为淋巴结转移阴性组56例，阳性组64例。

1.2 设备及方法 采用德国Siemens Skyra 3.0 T超导MR成像设备，18通道相控阵线圈。病人取仰卧位，嘱病人尽可能平静呼吸以减少运动伪影，扫描范围自锁骨上窝水平至胃贲门水平。扫描序列及参数：①横断面T2WI，TR 3 000 ms，TE 91 ms，激励次数（NEX）=1，矩阵256×256，层厚3 mm，层间距3 mm，FOV 230 mm×230 mm；②横断面增强T1WI，TR 4.4 ms，TE 2.0 ms，NEX=1，矩阵160×160，层厚1.5 mm，层间距1.5 mm，FOV 230 mm×230 mm。采用高压注射器经肘静脉团注对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA，质量浓度469.01 mg/mL，拜耳公司），注射剂量0.1 mmol/kg体质量，流率4~5 mL/s，扫描用时3 min 26 s。

1.3 影像组学模型构建

1.3.1 肿瘤勾画 将T2WI、增强T1WI影像以DICOM格式导入ITK-SNAP软件（Artificial Intelligence Kit V3.3.0,GE Healthcare），并由2名分别有13年和15年影像诊断经验的放射科副主任医师在T2WI和增强T1WI影像上逐层勾画肿瘤兴趣区并获得三维兴趣区体积（volume of interest，VOI）（图1）。勾画时尽量避开出血、坏死及边缘区域。2人意见不一致时商讨确定。

图1 肿瘤三维VOI获取示意图

1.3.2 特征提取及模型建立 采用A.K.软件（GE医疗）提取各序列的影像组学特征，共提取1 316个组学特征。包括一阶统计特征直方图和二阶及高阶统计特征（形态学特征、灰度共生矩阵参数、游程矩阵参数、灰度区域大小矩阵参数等）。然后采用方差法（排除方差为0）、最大相关和最小冗余法（minimalredundancy maximal relevance，mRMR）（选取前50）、最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法（lambda选择标准为lambda.min，即将交叉验证错误最小化的lambda值）对获得的影像组学特征进行降维筛选。基于T2WI、增强T1WI、T2WI+增强T1WI联合序列获得最优的影像组学特征，采用Logistic回归算法构建基于T2WI、增强T1WI及联合T2WI+增强T1WI的影像组学模型。

1.4 统计学方法 采用R软件（3.5.1版）进行数据分析。采用Shapiro-Wilk检验计量资料是否符合正态分布。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例表示，2组间比较采用χ2检验。采用组内相关系数（ICC）进行一致性分析，ICC>0.8表示一致性较好。采用受试者操作特征（ROC）曲线评估预测模型的诊断效能，并计算ROC曲线下面积（AUC）、特异度及敏感度。采用DeLong检验比较不同模型的AUC值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组病人的一般临床资料比较 淋巴结转移阴性组和阳性组间病人的性别、年龄，肿瘤位置、病理类型及肿瘤长度（肿瘤的上下径）的差异均无统计学意义（均ICC>0.05），详见表1。

表1 2组病人一般临床资料比较 例

2.2 2 名医师在2种序列上获取VOI的一致性分析2名医师在T2WI和增强T1WI影像上获取VOI的一致性均较好（均ICC＞0.8），见表2。

表2 2名观察者在2种序列上获取VOI的一致性分析

2.3 影像组学特征筛选结果 经降维筛选获得最优影像组学特征，基于T2WI序列的有5个（包括wavelet.LLH_glcm_MCC，wavelet.HLL_ngtdm_Contrast，wavelet.HHL_glcm_MCC，logarithm_glcm_MaximumProbability，wavelet.HHL_glcm_Imc2）；基于增强T1WI序列的有6个（包括exponential_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalize，gradient_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis，logarithm_ngtdm_Contrast，gradient_gldm_DependenceNonUniformityNormalized，exponential_ngtdm_Contrast，logarithm_gldm_DependenceVariance）；基于T2WI+增强T1WI联合序列的有9个（包括wavelet.HHL_glcm_Imc1，logarithm_gldm_DependenceVariance，logarithm_glcm_MaximumProbability，wavelet.HHL_glcm_MCC，gradient_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis，gradient_gldm_DependenceNonUniformityNormalized，wavelet.LLH_glcm_MCC，logarithm_ngtdm_Contrast，exponen tial_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized）。其中，glcm为灰度共生矩阵，ngtdm为相邻像素的差别程度，glszm为灰度区域矩阵，gldm为大依赖高灰度优势。

2.4 预测模型的诊断效能 训练集和验证集3个预测模型中，T2WI+增强T1WI联合模型的诊断效能均最高，AUC分别为0.858（0.781～0.935）、0.711（0.519～0.904）。训练集中T2WI+增强T1WI联合模型的AUC值均高于增强T1WI、T2WI模型（分别Z=1.5，P=0.04；Z=1.2，P=0.02）；增强T1WI模型的AUC值高于T2WI模型（Z=1.0，P=0.03）。训练集和验证集中，联合模型的敏感度均较高，分别为74.4%、95.2%，而训练集中增强T1WI模型的特异度较高（表3）。

表3 3种模型在训练集和验证集中预测食管癌淋巴结转移的效能

3 讨论

食管癌的淋巴结状态是判断预后的重要独立预测因子，而淋巴结的清扫方式对于食管癌的治疗至关重要[7]。由于食管具有独特的黏膜下淋巴引流系统，其淋巴扩散具有高度的易变性和不可预测性。有研究者[8]认为当肿瘤侵犯黏膜下层时应进行系统的淋巴结清扫，也有研究者[9]认为肿瘤未侵犯黏膜下层时无需进行淋巴结清扫，而且扩大淋巴结切除可能会增加食管癌病人术后并发症。此外，淋巴结分期对是否实施新辅助治疗也具有重要指导意义[10]。因此，术前预测食管癌有无淋巴结转移对治疗方案的制定及其预后的预测至关重要。

本研究结果显示淋巴结转移阴性组和阳性组间病人的性别、年龄，肿瘤位置、病理类型及肿瘤长度的差异均无统计学意义，而吴等[11]研究显示，食管癌有无淋巴结转移的2组间的肿瘤大小及组织学分级的差异均有统计学意义，分析2项研究结果不同的原因可能是由于本研究选取的病例以肿块型食管癌为主，而吴等的研究病例为浅表型食管癌。此外，本研究还显示2名医师基于T2WI及增强T1WI获取的肿瘤VOI具有较好的一致性，表明本研究可重复性较强，这为临床医师开展后续研究奠定了基础。

影像组学可以通过挖掘肉眼无法观测的影像特征数据来预测肿瘤的异质性，进而预测肿瘤的分期。已有研究[6,12-13]报道MRI影像组学对于甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌的淋巴结转移具有较高的预测价值。而关于MRI影像组学预测食管癌淋巴结转移的研究鲜见。本研究基于T2WI和增强T1WI序列分别提取了影像组学特征以构建食管癌淋巴结转移的预测模型，发现增强T1WI模型的预测效能均优于T2WI模型（在训练集、验证集中，AUC值分别为0.805∶0.779、0.705∶0.635），表明单独采用增强T1WI影像组学特征构建的模型预测效能更高。可能是由于基于T2WI提取的高阶影像组学特征主要为灰度共生矩阵，反映的是灰度差异，包括灰度分布均匀度和纹理粗细度，而灰度越不均匀和纹理越复杂，表明肿瘤异质性越大。而基于增强T1WI提取的高阶特征更多样，包括相邻像素的差别程度、灰度区域矩阵、大依赖高灰度优势，因此能够多维度反映肿瘤的异质性[14]。此外，由于增强T1WI主要反映肿瘤的血管通透性及微血管密度，并且显示肿瘤的囊变、坏死更有优势，故而在体现肿瘤异质性方面更加突出[15]。

本研究比较了T2WI、增强T1WI和联合T2WI+增强T1WI模型的预测效能发现，训练集和验证集中联合模型的AUC值均最高，且训练集中联合模型、增强T1WI模型和T2WI模型的敏感度分别为74.4%、65.1%和60.5%，表明联合模型更有助于预测食管癌淋巴结转移；增强T1WI模型的特异度（87.8%）高于联合模型和T2WI模型（均为82.9%）。这与Lopez等[16]研究结果基本一致。分析原因可能为：一方面，联合模型涵盖了T2WI上的灰度、形态差异及增强T1WI上的微循环、血管表面积等肿瘤异质性特征，增加了预测模型的敏感度和特异度；另一方面，肿瘤的血供越丰富、微血管密度越高，肿瘤细胞的增殖能力越强，则浸润性、转移性越强[17]，而增强T1WI对反映这一特征有独特优势，因此增强T1WI模型对食管癌淋巴结转移的特异度更高。Qu等[18]利用基于MR刀锋伪影校正快速自旋回波T2加权成像（T2-TSE-BLADE）和对比增强的自由呼吸放射状K空间填充方式的容积内插体部检查（Star VIBE）序列影像上的影像组学特征构建的联合模型对食管癌淋巴结转移的预测价值进行研究，结果显示在训练集及验证集中联合模型的AUC值分别为0.821和0.762，本研究结果与其基本相近，分析原因可能是基于联合序列构建的影像组学模型可以互相补充影像信息，能够更全面、客观地反映肿瘤的异质性，表明基于MRI的影像组学模型对预测食管癌淋巴结转移具有潜在的应用价值。

综上所述，基于多模态MRI影像组学构建的模型对食管癌病人术前淋巴结转移具有良好的预测潜能，且T2WI+增强T1WI联合预测模型较单序列预测模型显示出更高的预测价值。但本研究尚存在一定局限性：首先，是单中心回顾性研究，样本量仍较小；其次，仅探讨了MRI影像组学特征预测食管癌淋巴结转移与否，而对于不同区域淋巴结转移及其数目的预测效能尚未进行研究。后续需要大样本多中心的前瞻性研究进一步验证结果，同时需进行影像组学特征-淋巴结转移-病理学配对研究。