可切除胰腺癌的判断标准与治疗及其争议

何 敏，刘颖斌

（上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科 上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室 上海市胆道疾病研究重点实验室，上海 200127）

胰腺癌的发病率呈逐年上升趋势，根治性手术切除(R0切除)仍是目前治愈胰腺癌的唯一途径。但其早期临床症状不典型，确诊时往往处于晚期，R0切除率低，预后差。即使手术技术与手术理念不断进步，胰腺癌的R0切除率仍在15%～20%的低水平[1]。如何提高胰腺癌的R0切除率是改善其预后的关键，除提高早期诊断率外，随着对胰腺癌综合治疗地位的逐步认可，提高部分不可切除胰腺癌的转化率显得尤为重要。然而胰腺癌是否可切除存在一定主观因素。当前由于手术技术和手术理念的地域差异，对胰腺癌的可切除判断标准存在争议，规范可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer，RPC)的判断标准有助于选择合理的治疗手段，从而进一步改善其预后。本文将目前胰腺癌可切除的判断标准及其争议进行系统回顾，探讨目前国内、外RPC的热点和焦点问题。

胰腺癌的可切除性评估

一、RPC的定义

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)对于 RPC 的定义[2]为:①无远处转移；②肿瘤局部与腹腔干、肠系膜上动脉和肝总动脉无接触；③肿瘤与门静脉或肠系膜上静脉无接触，或接触周径≤180°且静脉接触部位无狭窄及变形。符合上述条件的胰腺癌被认为能获得R0切除。可能切除胰腺癌的定义则相对复杂。2001年，Mehta等[3]首次提出“边缘可切除胰腺癌”的概念。之后，NCCN在2006年也提出“可能切除胰腺癌”的概念，并在2012年和2016年对其定义进行规范和完善，沿袭至今。其名称也从最初的“临界可切除”、“边缘可切除”、“潜在可切除”等到目前统一的“可能切除”。最新2020版NCCN胰腺癌临床实践指南[4]对其定义为:①无远处转移。②肿瘤对肠系膜上静脉/门静脉的侵犯存在以下情况之一:肿瘤毗邻、挤压肠系膜上静脉/门静脉，并导致血管管腔狭窄；肿瘤包绕肠系膜上静脉/门静脉，但未包绕邻近动脉；肿瘤栓子或肿瘤包绕造成短距离的静脉闭塞，但受累血管的近端及远端均存在正常血管，可进行血管切除和重建。③胃十二指肠动脉被包绕一直延伸至肝动脉，并伴肝动脉短距离的包绕或邻接，但未累及腹腔干。④肿瘤邻接肠系膜上动脉，但血管受累周径≤180°。可能切除胰腺癌的定义也是目前最大的争议点，主要是由于不同胰腺外科中心医师的手术能力差异，以及对于新辅助治疗理念认识的不同，导致最终的治疗决策各异。但不论选择何种治疗方式，最终都应以提高疗效与改善预后为首要目标。

二、胰腺癌可切除性评估

(一)影像学评估

影像学检查是胰腺癌可切除评估最重要的手段，其中尤以螺旋增强CT和增强MRI检查应用最广。螺旋增强CT检查能清楚地显示胰腺癌病灶与周围结构之间的细微变化，尤其是周围重要血管之间的关系，对于胰周血管受侵和淋巴结转移等情况判断更准确。MRI检查则体现在对软组织的分辨率上，在胰腺癌的诊断及判断胰腺周围组织肿瘤扩散等方面较CT有优势，特别对最大径＜2 cm肿瘤病灶的诊断。在血管侵犯的精确评估方面，由于MRI层厚较厚，与CT检查相比并无优势。胰腺癌可切除性评估除判断是否存在远处转移外，肿瘤与周围血管关系的评估最重要。目前最常用的胰腺癌血管侵犯评估标准为Loyer等[5]提出的六型分型法和Lu等[6]提出的五级分级法，均基于肿瘤与血管间的相互关系。肿瘤与胰周重要血管间空间关系的判断是可切除评估的关键。动脉受侵犯可表现为血管被肿瘤包绕＞1/2周径或完全包埋。由于动脉管壁较厚，一般管壁光滑、管腔通畅，较少出现管腔狭窄。静脉受侵犯时由于其管壁较薄，常表现为受侵段血管毛糙、管壁厚薄不均、动脉期强化，常伴有管腔狭窄或闭塞[7-8]。此外，一些间接征象也可提示存在血管侵犯的可能，如血管走行、形态发生变化；血管周围侧支循环开放；胰周小静脉扩张等。对于新辅助治疗后的胰腺癌病人，由于化疗和放疗反应可导致胰腺组织纤维化，评估肿瘤体积及周围血管侵犯情况的难度增加，影响评估准确率，往往会高估。Katz等[9]研究129例行新辅助化疗的可能切除胰腺癌病人，术前影像学评估仅1例降期为可切除，但最终60%的病例获得R0切除。另一项研究纳入40例可能切除或局部进展期胰腺癌病人接受FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂)的新辅助化疗，术前仅12例影像学评估转化为可切除，而最终R0切除率达92%[10]。可见术前新辅助治疗对于胰腺癌的术前可切除评估准确率有较大影响，临床上须谨慎对待，以避免失去部分转化病人的手术机会。

(二)血清肿瘤标志物

影像学检查是评估胰腺癌是否有手术切除机会的最重要手段。但对于手术获益人群的评估目前仍处于探索阶段，寻找能判断手术预后的胰腺癌相关标志物成为研究热点。德国学者Hartwig等[11]1 543例可能切除胰腺癌病人的研究发现，术前血清CA19-9可预测手术切除率和术后生存期。术前CA19-9＞4 000 U/mL的病人，手术切除率为38%，5年生存率为0。而术前 CA19-9＜37 U/mL的病人，手术切除率和5年生存率分别为80.0%和27.0%。进一步分析发现，术前CA19-9≥1 000 U/mL的病人R0切除率仅为15.4%。依据上述研究结果，血清CA19-9有望成为胰腺癌术前评估的新指标。对于术前CA19-9显著升高的病人，可考虑行新辅助治疗。然而，临床上约20%RPC病人术前CA19-9处于正常水平[12]。对于此类病人，寻找其他潜在的相关标志物显得尤为重要。国内徐华祥等[13]研究发现，血清CA125可作为CA19-9正常胰腺癌病人预后评估的重要标志物。CA125不仅与胰腺癌微转移相关，CA125升高的病人还容易发生肝、腹腔及淋巴结转移。血清CA125可评估CA19-9正常胰腺癌病人的预后，同时为此类病人的治疗决策提供理论依据。随着液体活检组织检查技术的开展，循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)检测、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA) 检测、外泌体及循环RNA检测等技术不断成熟，胰腺癌预后的评估体系越来越完善，有可能精准地筛选需行术前新辅助治疗的胰腺癌病人。

可能切除胰腺癌的治疗决策

一、可能切除胰腺癌的治疗选择

胰腺癌的治疗理念正从“手术优先”逐步转变为以手术为主的多学科综合治疗。对于可能切除胰腺癌的病人，虽然目前国内、外很多指南[14-15]均推荐先行新辅助化疗以获得更高的R0切除率，但不同中心之间存在手术能力和治疗理念的差异，直接手术还是先行新辅助治疗，还存在一定争议。提倡直接手术的学者认为，行术前辅助治疗存在术前病理结果获取困难、化疗方案和疗程尚不规范、延误治疗导致肿瘤转变为不可切除以及治疗本身的风险等。随着手术技术的不断精进，联合血管切除重建手术安全性的不断提高，以及胰腺全系膜切除理念的推广及深入认识[16-17]，若手术在不增加并发症发生率的同时达到肿瘤的R0切除，则建议直接手术。提倡先行新辅助治疗的学者则认为，术前治疗可使此类病人获得更高的R0切除率，从而改善预后。同时新辅助治疗具有二次筛选的意义。对于疗效不佳的病人，即使直接手术也较难获得R0切除，且术后肿瘤极易短期内出现复发转移，直接手术不能改善此类病人的预后，反而增加创伤[18]。可见，可能切除胰腺癌的治疗争议颇多，不同胰腺外科中心应根据自身的手术能力，结合多学科诊疗模式(multi disciplinary team,MDT)和精准医学理念，选择合理的治疗手段，同时期待有更多高质量的临床研究结果来进一步规范可能切除胰腺癌的诊治。

二、可能切除胰腺癌新辅助化疗方案的选择

对于可能切除胰腺癌仍无统一的新辅助化疗方案。目前临床最常用的还是以吉西他滨为主的单药或多药联合方案，包括FOLFIRINOX方案、AG方案(吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇)和GS方案(吉西他滨+替吉奥)。FOLFIRINOX方案最早由法国学者提出，并在欧美人群中获得较好的疗效。Barenboim等[19]对23例可能切除胰腺癌病人行FOLFIRINOX方案化疗，结果20例获得R0切除，中位生存期达到34.3个月，显著高于直接手术者，且并发症发生率较直接手术病人低。另一项针对可能切除胰腺癌行FOLFIRINOX方案的新辅助化疗荟萃分析结果显示，新辅助化疗者的R0切除率达到83.9%，中位生存期22.2个月，均显著优于直接手术者。由于国内人群与欧美人群之间存在体质差异，耐受性相对较差，故国内一般多采用改良型FOLFIRINOX方案。AG方案由于其化疗不良反应小、耐受性好，且效果与FOLFIRINOX方案相当，是近年来备受临床医师推崇的胰腺癌新辅助化疗方案。GS方案或吉西他滨联合氟尿嘧啶也是目前临床上常用的胰腺癌新辅助化疗方案，Lee等[20]对43例可能切除胰腺癌病人进行吉西他滨联合卡培他滨的新辅助化疗，有39.5%的病人进行R0手术，其中82.3%获得R0切除，中位生存期达23.1个月。目前国内、外已有多项以吉西他滨联合氟尿嘧啶作为胰腺癌新辅助化疗方案进行Ⅱ期和Ⅲ期的临床研究，期待更高质量的循证医学证据予以进一步规范。

三、可能切除胰腺癌的新辅助放疗

可能切除胰腺癌的新辅助放疗目前仍存在争议。首先，由于其对周围正常组织和器官有损伤，导致无法进行足量的放疗，疗效有待进一步提高。其次，放疗导致的局部手术区域组织水肿、纤维化等，增加手术难度和并发症发生率。但研究显示，放疗可有效抑制肿瘤进展，对于部分新辅助化疗不敏感的病人，还可降低肿瘤进展的风险[21]。同时放疗后局部胰腺组织的纤维化有利于降低术后胰漏发生率。目前胰腺癌新辅助放疗方式主要为调强放疗(ntensity modulated radiotherapy，IMRT)和立体定向放疗(stereotactic，SRT)。与 IMRT 相比，SRT 具有精度高、局部靶区剂量高、损伤小以及疗效好等特点，临床应用较广。Mellon等[22]研究的110例行新辅助放疗的可能切除胰腺癌病人，术前接受30 Gy的SRT治疗。结果显示，病人的切缘阴性率达96%，中位生存期为19.2个月。Le等[23]一项可能切除胰腺癌术前新辅助放疗的Ⅱ期临床研究结果显示，62.4%的病人获得手术机会，其中51.2%达到R0切除，术后2年的复发率和生存率分别为4%和32%。Leone等[24]报道39例进展期胰腺癌病人行吉西他滨联合奥沙利铂的化疗后再辅以2周的放疗。结果显示60%获得R0切除，中位生存期达27.8个月。可见，对于可能切除胰腺癌，术前新辅助放疗是可行的，且在提高R0切除率及改善预后方面具有重要意义。

综上，可能切除胰腺癌的治疗模式仍处于探索阶段。化疗方案、具体疗程、是否化疗结合放疗、放疗方式选择、剂量等均需更多大中心、大样本的前瞻性随机对照研究结果来引导和规范。

RPC的治疗争议

手术切除一直是RPC治疗的金标准，也是目前公认治愈胰腺癌的唯一途径。随着对胰腺癌生物学行为的不断探索，胰腺癌是全身性、系统性疾病的理念逐渐被认可。其早期即可出现播散和转移，而对微小转移灶又无明确有效的检出手段[25]。即使影像学结果显示为RPC，实际R0切除率也仅70%～80%[26]。因此，探索RPC病人术前放、化疗的可行性及预后，有望清除无法检出的循环肿瘤细胞和微转移灶，使局部肿瘤缩小，从而提高R0切除率。近年，随着新辅助治疗研究的不断深入，化疗药物、靶向治疗药物和免疫治疗的推陈出新，胰腺癌的综合疗效取得突破性进展。越来越多胰腺癌病人从中获益，带来希望。新辅助治疗在胰腺癌中的应用也得到前所未有的重视，应用范围也从局部进展期胰腺癌逐渐扩展到RPC。目前，国外也已开展相关的临床研究。一些回顾性大样本研究和前瞻性小样本研究均显示，对RPC病人先行新辅助治疗再手术较直接手术明显延长生存期。意大利一项研究纳入93例RPC病人，随机分为新辅助化疗组及直接手术组，结果显示接受新辅助化疗后再手术的RPC病人中位生存期达38个月，显著优于直接手术[27]。日本Motoi等[28]研究比较RPC行新辅助化疗与直接手术的疗效，结果显示两组病人的R0切除率及并发症率相似，但新辅助化疗组的中位生存期达36.7个月，显著优于直接手术组(26.6个月)。也有研究显示RPC病人无法从术前新辅助化疗中获益。Gillen等[29]的荟萃分析结果显示，新辅助化疗组的中位生存期为23.3个月，与直接术后接受常规化疗组相比，差异无统计学意义。可见，对于PRC病人术前新辅助化疗的意义还存在很大争议。尤其在国内，目前对于RPC病人行新辅助化疗还有很大顾虑。一是在行新辅助化疗期间出现病情进展，延误手术时机，这也是PRC病人行新辅助化疗面临的最大挑战；二是新辅助治疗会导致手术区域水肿、炎症，增加手术的难度及并发症发生率。但多项研究结果显示，新辅助化疗有利于降低术后胰漏、出血及腹腔感染的并发症发生率[30-31]。RPC病人的新辅助化疗需通过更多的循证医学证据来规范。

胰腺癌的治疗理念正发生变化，随着对胰腺癌更深入的认识，以及手术技术的日趋成熟，RPC与可能切除胰腺癌之间的界限不那么泾渭分明。手术不再是RPC或可能切除胰腺癌的唯一治疗手段。新辅助治疗应用范围已从可能切除胰腺癌拓展至RPC。筛选新辅助治疗后再手术的获益人群是将来重点研究方向。规范RPC的新辅助治疗方案、疗程等是亟待解决的问题，需更多、更高质量的研究和高级别证据来指导规范RPC病人的诊治。