急性冠脉综合征相关血清标志物的研究进展

朱明凯 陆成博 王立波

佳木斯大学附属第一医院，黑龙江省佳木斯市 154007

随着现今社会人类饮食习惯的改变和经济水平的提高,心血管疾病已经成为导致死亡的主要原因。急性冠脉综合征(ACS)是冠状动脉粥样硬化性心脏病中的一种严重类型，是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，ACS包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，这些疾病大多是由动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内急性血栓形成引起的。ACS常见的危险因素包括年龄、性别、高血压、肥胖、高胆固醇血症以及吸烟等。在临床症状方面，ACS患者通常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，严重者甚至会猝死，对患者的生命健康有着巨大威胁。目前，临床上对ACS的诊断主要依据是患者的临床表现、心电图检查以及心肌损伤标志物等，这些诊断依据对ACS患者的救治及预后都很关键。然而，肌钙蛋白只有在心肌细胞损伤坏死后才会释放，实际上并不能反映急性心肌梗死(AMI)早期的病理过程。此外，相当大比例的患者患有不稳定的冠状动脉疾病和无梗死的心肌缺血，这在目前的诊断策略下很难检测。因此，与ACS相关简单易得的血清标志物受到广泛关注，有学者提出，炎症、血小板活化的标志物可以用来识别ACS的活动性。这些生物标志物可为早期诊断、危险分层和治疗监测提供重要的补充信息。近年来，大量研究证实白细胞介素-27(IL-27)、血小板反应蛋白-1(TSP-1)和基质金属蛋白酶-9(MMPS-9)对ACS的发生、发展有重要临床价值。本文就IL-27、TSP-1和MMPS-9这三种与ACS相关的因子展开讨论，以期为ACS的诊断提供有价值的参考依据。

1 IL-27

1.1 IL-27的生物学特性 IL-27最早在2002年被发现，被认为是一种促炎细胞因子。IL-27是IL-12家族中的成员之一，是由EB诱导基因3产物(EBI3)和p28组成的一个异源二聚体。IL-27通过其受体向细胞发出信号，IL-27受体(IL-27R)也是由IL-27RA和gp130组成的一个异源二聚体。IL-27R在造血细胞和血管内皮细胞上都有表达，IL-27通过与其受体结合，在不同的生理和病理条件下发挥不同的免疫调节作用。IL-27是一种重要的细胞因子，参与许多人类疾病的发生发展，如自身免疫性疾病、感染性疾病及癌症等。IL-27已被证明对不同类型的细胞，既有促炎作用又有抗炎作用。研究表明，IL-27主要由髓系细胞分泌，包括巨噬细胞、树突状细胞和炎性单核细胞，也表达于浆细胞、内皮细胞和上皮细胞。

1.2 IL-27与ACS 现在，人们普遍认为动脉粥样硬化不仅是一种脂质紊乱，而且是一种慢性炎症性疾病。随着动脉粥样硬化的进展，逐渐导致动脉粥样硬化斑块的形成。这种病变可能破裂并导致不良事件(如ACS)，这是世界上常见的死亡原因。慢性炎症参与了动脉粥样硬化的早期病变、晚期病变以及斑块破裂后和血栓形成阶段。有研究显示，颈动脉粥样硬化性疾病患者血浆IL-27水平明显高于健康对照组[1]。大量研究表明，IL-27与ACS的发病密切相关。Hamad Al Shahi从基因表达水平研究IL-27与ACS的关系，用逆转录方法提取从DNA，测定IL-27基因表达水平。结果显示，ACS组中IL-27基因表达水平明显高于稳定型心绞痛组且AMI患者IL-27表达水平明显高于非AMI患者[2]。另有大量研究提出，IL-27也与ACS患者的预后有关[3]。李冬义等研究IL-27与STEMI经皮冠状动脉介入治疗后患者院内主要不良心血管事件(MACE)的关系。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清 IL-27 浓度。与非 MACE 组患者相比，MACE 组患者在住院期间血清 IL-27 浓度升高，左心室射血分数降低(LVEF)[4]。同样，Helena Grufman发现UA和AMI患者的血浆IL-27水平较稳定性心绞痛和健康对照组升高。并且IL-27与1年后 LVEF呈负相关，IL-27水平越高，从出院到随访1年左心室收缩功能恶化越快，随着基线IL-27水平的增加，AMI复发和心血管死亡的发生率增加[5]。这些相似的结果都表明IL-27在冠状动脉粥样硬化甚至ACS的发生及发展中发挥着重要作用。虽然这些临床研究数据可能表明IL-27具有促冠状动脉粥样硬化作用，但有动物实验表明，接受IL-27受体缺陷骨髓移植的易患动脉粥样硬化的小鼠出现更大的动脉粥样硬化病变。同样，缺乏IL-27或其受体的基因敲除小鼠更容易患动脉粥样硬化，而给予IL-27能够抑制疾病发展[6-7]。这些结果提示IL-27可能对小鼠动脉粥样硬化具有保护作用。并且，另有研究采用ELISA测定血浆IL-27水平，得出了不同的结果，与非冠心病组比较，冠心病组IL-27水平明显升高。IL-27水平在ACS组、稳定型心绞痛组之间无显著差异[8]。因此，IL-27在动脉粥样硬化中的作用仍然存在争议。还需要大量临床实验来验证IL-27与ACS之间的关系。尽管IL-27在冠状动脉粥样硬化中的确切作用尚不明确，但有理由推测IL-27可能参与动脉粥样硬化，较高的血浆IL-27水平可能成为ACS的新生物标志物。

2 TSP-1

2.1 TSP-1的生物学特性 TSP-1是一种同源三聚体多结构域糖蛋白，主要储存在血小板α颗粒中，激活后主要从血小板释放，也可以由单核细胞、平滑肌细胞和内皮细胞合成分泌，存在于细胞外基质、血浆和血小板中，参与调节平滑肌增殖与迁移、内皮细胞凋亡、血小板聚集、血栓形成及血管新生等生物学过程。TSP-1调节多种细胞活动，以前认为其与肿瘤相关，进一步研究表明TSP-1在血管和代谢性疾病中也有作用，是一种内源性血管生成抑制因子。TSP-1是血小板活化后释放的一种蛋白，能促进血小板活化，是一种重要的止血介质，在内皮细胞中，TSP-1抑制细胞的增殖、存活和迁移，与其受体CD36结合后具有抗血管生成和血栓形成的特性。

2.2 TSP-1与ACS ACS是由易损动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀引起的，起始于腔内血栓，导致冠状动脉急性缺血。血小板在动脉粥样硬化性血栓形成疾病中的作用是毋庸置疑的，其活化对血栓的形成至关重要[9]。研究显示，TSP-1的表达可能来源于血小板活化，TSP-1广泛存在于各类哺乳动物体内，具有一定的促氧化、促凋亡等作用，在组织细胞的氧化损伤、炎症反应中起促进作用,此外，TSP-1可诱导血管内皮细胞凋亡继而抑制血管新生，介导血小板的黏附聚集，参与血栓形成，从而促进急性冠状动脉血栓的形成。高磊等人研究发现TSP-1在冠状动脉粥样硬化不稳定斑块形成过程中起着重要的作用，与急性心肌梗死的危险性显著相关[10]。同样，肖子亚等用ELISA测血清TSP-1浓度,得出了TSP-1浓度在ACS患者组显著高于正常对照组的结果[11]。都得出TSP-1在ACS动脉粥样硬化的形成及损伤过程中发挥重要作用的结论。并且，王竟悟等对冠心病患者冠脉狭窄病变程度与血浆TSP-1水平变化的研究显示冠状动脉狭窄的程度与血浆 TSP-1 水平存在相关性[12]。不仅如此，有研究显示，TSP-1也与ACS患者的预后相关。Agon Hyseni等人用ELISA测ACS患者TSP-1水平，发现TSP-1的升高与患者长期死亡的风险增加有关[13]。也有动物实验证明了这点，喻思思等选用37只成年雄性兔，分别在术后1、4、8及16周时于26只存活兔的耳缘静脉采血检测血清中TSP-1的含量，随后处死实验兔获取离体心脏标本进行3.0TDTI扫描，测量心肌梗死区、边缘区和非梗死区的各向异性分数和平均扩散系数值。得出了TSP-1可能在心肌重构中发挥调控作用[14]。尽管这些研究都显示TSP-1与冠状动脉粥样硬化甚至ACS的发生、发展以及预后都有关系，但只有少数研究评估了TSP-1在ACS中的临床实用性，我们需要更大规模的临床试验来研究TSP-1在ACS患者中诊断和预后的作用。

3 MMPS-9

3.1 MMPS-9的生物学特性 基质金属蛋白酶(MMPs)是一类锌依赖的内蛋白酶家族，负责组织重塑和细胞外基质蛋白的降解。它们由4部分组成，一个含有约80个氨基酸的前肽区、一个金属蛋白酶催化结构域、一个长度可变的特殊多肽，以及一个约200个氨基酸的血红素结构域。在人类中，已知有20多种基质金属蛋白酶。MMPs在多种疾病的发病机制中起重要作用。以前认为基质金属蛋白酶在维持静脉壁结构和功能方面发挥着重要作用，最近研究发现，在不利的心血管重构、动脉粥样硬化斑块形成和斑块不稳定性方面也起着重要作用。其中MMPS-9也称明胶酶B，由中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等多种细胞分泌。参与斑块新生血管、细胞外基质和血管基底膜的重塑，可促进新生血管的形成。研究表明，MMPS-9可动员细胞外基质中的血管内皮生长因子，促进斑块新生血管形成。

3.2 MMPS-9与ACS 冠心病的主要起源是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是动脉的慢性炎症过程。MMPs通过破坏动脉粥样硬化斑块，参与细胞外基质的降解，破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性，这可能导致斑块破裂和致命的ACS事件。其中巨噬细胞分泌的MMPS-9能够消化明胶，可以抑制稳定的纤维帽的形成，降解帽内的胶原，并导致斑块的不稳定。纤维帽在斑块的稳定性中起着非常重要的作用，因此MMSP-9在动脉粥样硬化斑块的不稳定中发挥着重要作用。有研究表明，炎症和氧化介质会增加MMPS-9的含量。MMPS-9使白细胞和炎症介质能够跨组织迁移，参与胶原基质的降解和重组，MMPS-9的活性导致纤维帽变薄和斑块破裂，加速了致病性动脉粥样硬化斑块的发展和破裂[15]。斑块破裂是冠状动脉血栓形成的最常见原因。研究表明，MMPS-9在不稳定斑块中的活性增强，MMPS-9是稳定型心绞痛患者动脉粥样硬化斑块不稳定性的独立预测因子，并且MMPS-9水平与冠状动脉粥样硬化斑块坏死核心的大小呈正相关[16]。同样，Volkov AM等人研究中纳入54例冠状动脉粥样硬化男性，行内膜切除术。用ELISA测定获得的样品中MMPS-9的水平以及MMPS-9的组织表达，得到了类似的结果，在不稳定斑块中，MMPS-9的活性增加，MMPS-9的组织表达显著增加，并且在脂质型斑块中发现MMPS-9的组织表达最高[17]。有大量研究指出MMPS-9与ACS发生、发展密切相关。研究显示，MMPS-9水平在ACS患者中明显高于稳定型心绞痛患者[18-19]。在Lahdentausta L等人的研究结果显示AMI组血清MMPS-9水平高于不稳定型心绞痛，且ACS患者血清MMPS-9水平明显高于对照组[15]。在一项对于ACS患者血清MMPS-9水平及MMPS-9平均酶谱活性的研究中，Faramarz Darabi等采用ELISA检测50例ACS患者和50例稳定型心绞痛患者血清MMPS-9水平，结果显示ACS患者血清总MMPS-9水平明显高于稳定型冠心病患者，ACS患者血清MMPS-9平均酶谱活性高于稳定型心绞痛患者[20]。MMPS-9具有很好的预测ACS的效果，有很好的应用价值，但仍需要更大规模的临床试验来研究MMPS-9与ACS的关系。

综上所述，不稳定的动脉粥样硬化斑块是危及ACS患者生命的罪魁祸首，早期诊断ACS并及时干预可以很好地改善预后。循环生物标志物可能是预测ACS的有用工具。完善ACS的诊断、预后和治疗仍是医学上的主要挑战。IL-27、TSP-1和MMPS-9作为费用低廉且易于检测的生物标志物，对于ACS具有很好的应用价值，相信随着研究的深入、大量的临床研究支持，IL-27、TSP-1及MMPS-9可以为ACS的诊断带来新的前景。