创伤性凝血病的概念变迁与展望

宋景春

0 引 言

自距今约6700万年前的人类诞生之日起，人类就与创伤伴行。随着社会文明和科学技术的不断进步，创伤不仅没有得到控制，发生率反而逐步升高。严重创伤已经成为当今世界公认的重要公共卫生问题。全球每年约有600万人因创伤死亡，并且成为40岁以下人群首要死亡原因[1]。创伤性凝血病是创伤患者预后不良的独立危险因素[2]。据报道，创伤一旦合并创伤性凝血病，其病死率可显著提升[3]。传统观点认为，创伤性凝血病是创伤性大出血合并的凝血功能障碍，主要表现为难以控制的大出血。随着研究的逐步深入，新近观点认为创伤引起的凝血功能障碍既可表现为血栓栓塞为主要症状的高凝血症，也可表现为以大出血为主要症状的低凝血症[4]。低凝血症与大创伤发生后的1周内病死率相关，高凝血症则与创伤后1年病死率升高相关[5]。本文主要对创伤性凝血病的概念和表型进行介绍，以期为相关疾病的机制研究与诊疗应用提供参考。

1 创伤性凝血病的概念演变

创伤是物理因素造成的人体正常结构连续性破坏的损伤。创伤发生时，出血是最常见的表现之一。早在16世纪，法国医师巴雷就认为出血是导致创伤死亡的主要原因，并开创了血管结扎、伤口缝合的创伤止血方法。1591年法国出版的《火器伤救治规程》和英军军医总监John Hunter撰写的《论血液、炎症和枪弹伤》均是对创伤和出血的早期研究。

对创伤性凝血病的现代研究则始于第一次世界大战。当时军医发现除止血外，补充全血就是治疗失血性休克的有效方法。1940年，美国学者意识到在战场上输注全血很难实现，故哈佛学者Edwin Cohen研制出白蛋白替代血浆，美国国家输血研究会也推荐使用冻干血浆替代全血输注治疗。1952年，美国严重创伤研究协会对186起战斗造成的死亡原因进行分析，发现了低灌注可导致创伤后肾功能衰竭，并将晶体液作为液体复苏的一线推荐。这一系列研究促进了创伤休克时液体复苏技术的进步，但同时明显增加了创伤后稀释性凝血病的发生。越南战争时期，Simmons等[6]观察了244名创伤士兵，发现创伤后存在先高凝、高凝再向低凝过渡的凝血转化过程，并将此过程解释为创伤导致的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，即创伤引起广泛凝血酶激活，导致大量凝血底物消耗导致低凝状态，进而出现继发性纤溶亢进，最终形成以出血性休克为主要表现的临床综合征。1982年，学者们也充分认识到液体稀释、低体温和酸中毒等医源性因素对创伤后凝血功能的不利影响，并提出了“死亡三角”和“创伤后稀释性凝血病”的概念。2003年，依据当时对创伤性凝血病的理解建立的损伤控制性复苏理论在伊拉克战争中得到实践，针对纤溶亢进采取的氨甲环酸抗纤溶治疗方案也得到循证医学证据支持。同时，该方法也在阿富汗战争中被广泛应用，初步形成了创伤后凝血障碍的现代救治方案。

2006年WHO发起了创伤大出血教育(educational initiative on critical bleeding in trauma，EICBT) 的国际行动，以提高创伤救治人员对创伤性凝血病的认识和救治水平[7]。临床研究中也出现了急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy, ATC)、创伤性凝血障碍(trauma-induced coagulopathy, TIC)、创伤早期的凝血病等诸多名词。2008年，美国学者John R. Hess提出了急性创伤休克性凝血病(acute coagulopathy of trauma-shock, ACoTS)的概念，并指出创伤性凝血病不同于经典的DIC，而是以纤溶亢进为主要表现的凝血病，主要病理生理机制为组织损伤、炎症、休克、低体温、酸中毒和血液稀释[8]。这一观点受到不少学者的反驳，尤其是日本学者Gando。他认为创伤性凝血病本质上只是DIC的一种纤溶亢进表型，创伤、外科手术、感染和缺血再灌注损伤所带来的炎症、神经内分泌异常、凝血和纤溶失衡都只是机体的非特异反应[9-10]。其后有学者将创伤性凝血病又分为原发性凝血病和继发性凝血病[11]。原发性凝血病是指由创伤本身造成的组织损伤、炎症和休克所引起的凝血障碍。创伤患者到医院接受液体或手术治疗后发生的与低体温、酸中毒和液体稀释相关的凝血障碍被命名为继发性或医源性凝血病[12]。

随着研究的深入，人们逐渐认识到创伤后的凝血紊乱不仅只有出血，创伤后也会出现高凝状态导致血栓形成，甚至出现深静脉血栓、肺栓塞、缺血性脑卒中等致死或致残的严重并发症。英国卫生部对近十年的创伤大出血的救治病例进行回顾分析，显示创伤后输红细胞悬液10个单位以上的患者可因大出血造成创伤后24 h病死率高达25%，而因为血栓事件可造成创伤后1年的病死率高达45%[5]。因此，2019年国际血栓与止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH)发布指南，提出创伤性凝血病是创伤后由组织损伤引起的凝血功能障碍，其相关凝血异常可表现为高凝或低凝，临床症状和体征可相应表现为血栓栓塞或难以控制的大出血[4]。创伤性凝血病这一新定义将创伤性凝血病分成高凝血症和低凝血症2个表型，拓展了创伤性凝血病的研究内涵，着眼于有效控制创伤后早期和晚期的凝血紊乱，从传统意义上仅关注低凝相关大出血拓展到兼顾高凝相关的血栓事件，丰富了创伤性凝血病的研究范围。

2 创伤性凝血病的表型

创伤性凝血病可分为高凝血症和低凝血症2个表型。既往研究主要关注低凝血症，即传统意义的创伤性凝血病。近来研究发现，创伤后高凝血症的发生率可达22.2%～85.1%，并由此导致创伤后血栓并发症、病死率和致残率均升高2倍以上[13]。

2.1创伤性高凝血症创伤性高凝血症是创伤性凝血病以高凝状态为主要特征的表型，常出现于创伤急性期或创伤后期，主要机制与应激、组织损伤、炎症反应导致血管内皮损伤，继而促凝物质过度释放形成高凝状态，实验室检查可呈现高纤维蛋白原血症、血小板高反应性、抗凝分子活性下降、纤溶抑制等[14]。目前临床上对创伤性高凝血症较难发现，主要因为常规凝血筛查指标对高凝状态的识别能力不足[15]。因此，已有共识推荐使用常规凝血指标对高凝血症进行筛查，相应指标为活化部分凝血活酶时间(activated partial prothrombin time，APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)缩短提示凝血因子活性亢进；FIB≥4.0 g/L提示纤维蛋白原功能亢进，PLT计数≥400×109/L提示血小板功能亢进[16]。筛查阳性可采用黏弹力凝血检测设备进行确诊。黏弹力凝血实验主要包括血栓弹力图(thromboelastography，TEG)、凝血和血小板功能分析仪和旋转式血栓弹力装置(rotational thromboelastometry device，ROTEM)。TEG检测参数的R时间缩短提示凝血因子活性亢进，α角增大和k时间缩短提示纤维蛋白原功能亢进，MA值增加提示血小板功能亢进。凝血与血小板功能分析仪检测参数ACT缩短代表凝血因子功能亢进，CR升高代表纤维蛋白原功能亢进，PF升高代表血小板功能亢进。遇到这些情况时可诊断高凝血症。明确高凝血症诊断后，可行血管彩超或行螺旋CT检查明确是否已经形成血栓，然后再根据检查结果确定防治策略。如有反复形成血栓者，需进行易栓症筛查[17]。

2.2创伤性低凝血症既往对创伤性低凝血症的研究已经比较深入。较早研究基本明确创伤性低凝血症的主要病理生理机制有组织损伤、炎症反应、休克、低体温、酸中毒和血液稀释。近年来研究提出创伤性低凝血症的主要机制以蛋白C活化学说为主流。该学说认为，严重的组织损伤和低灌注造成内皮细胞损伤后，大量活化蛋白C释放可抑制凝血因子Ⅴa、Ⅷa活性造成低凝状态。同时活化蛋白C能够抑制纤溶酶激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)和凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)的活性造成纤溶亢进[18]。创伤性低凝血症总体表现为低凝高纤溶状态，导致血液凝固障碍而且形成的血栓又被快速降解，临床症状上就会表现为难以控制的出血。因此，创伤性低凝血症的主要治疗措施就是进行积极替代治疗和抗纤溶治疗[19]。

此外，内源性肝素化、休克相关性内皮病和血小板功能障碍也是创伤性低凝血症发生的新机制。Ostrowski等[20]报道创伤性低凝血症患者在血管内皮损伤时，内皮上糖萼脱落，部分含有硫酸乙酰肝素活性成分可发挥内源性肝素化作用造成低凝状态。这一现象已经在临床未使用肝素的创伤患者的血标本上经TEG肝素酶对比试验证实。创伤失血性休克时因为低灌注和组织损伤、炎症等因素都会造成内皮损伤，内皮功能障碍时不仅出现内源性肝素化，也会因内皮损伤导致细胞间隙增加，形成毛细血管渗漏，导致组织低灌注并形成恶性循坏，最终导致DIC[21]。血小板功能障碍则是在血小板计数还处于正常范围的情况下，创伤性凝血病患者的血小板就出现聚集、黏附等功能障碍，且与预后不良有关[22]。这一现象已经在血栓弹力图、血小板聚集率测定仪等多种设备上得到证实[23]。但需注意，诊断时要排外创伤患者是否正在进行抗血小板或抗凝治疗。

目前通用的创伤性低凝血症的诊断标准为：在明确创伤病史的前提下，APTT延长>10 s、PT延长>3 s、PT-INR ≥1.5、TT >15 s这4项条件满足任意一条即可诊断创伤性低凝血症。如在急性创伤明确病史前提下，患者达到ISTH的DIC(≥5分)或中国DIC评分系统的评分标准(≥7分)即可诊断创伤性DIC。该诊断方法可以体现创伤后由低凝血症发展成为DIC的不同疾病阶段。此外，创伤时的不同损伤部位导致的凝血病诊断标准也有不同。国外学者报道，颅脑损伤患者合并创伤性凝血病，诊断标准达到PT-INR≥1.2即可[24]。笔者研究创伤性肺损伤合并凝血病，可参考PT-INR≥1.3[25]。也有研究采用黏弹力监测设备诊断低凝血症的研究，如采用TEG评分总分≥2分作为TEG-DIC诊断标准，诊断创伤性DIC的发病率要高于ISTH-DIC诊断标准(TEG积分项目：R>582 s=1；K>394 s=1；Angle<39°=1；MA<39.5 mm=1)[26]。

2.3创伤性凝血病的表型转化根据ISTH科学标准委员会的《创伤性凝血病的远期并发症和患者管理》和《创伤性高凝血症规范化诊疗中国专家共识》意见，创伤时高凝血症和低凝血症作为创伤时的两种表型，两者之间可能形成相互转化[4，16]。ISS评分较低时，创伤患者呈现高凝状态以利于止血；如因高凝状态导致形成血栓，则可诊断高凝血症，临床上可表现为静脉血栓、动脉血栓或微血管血栓。随着创伤严重程度的增加，创伤性高凝血症比率逐渐下降，而低凝血症比率逐渐升高，创伤性高凝血症向低凝血症转化，临床以出血为主要表现。此时如出血得到控制，则在伤情稳定约48 h时低凝血症可转化为高凝状态直至康复；或者再次转化为高凝血症导致血栓形成。如果出血无法控制，低凝血症进一步加重，也可能导致失血性休克乃至DIC。

3 展 望

伴随着对创伤性凝血病机制的深入研究，学者们对创伤性凝血病的定义与内涵的认识取得长足进展。高凝血症与低凝血症的相互转化学说指导医护人员从创伤开始启动时就针对凝血功能进行监测，动态处理创伤性凝血病，做到及时发现高凝血症和避免过度治疗低凝血症导致血栓病。但是，该学说目前还未就如何解决创伤性凝血病的具体治疗难点提出系统的解决方案。今后研究可从如下方面展开。①病生机制方面：近年来凝血功能与免疫的相互作用越来越受到重视。创伤时中性粒细胞胞外诱捕网参与免疫血栓形成，是丰富创伤性凝血病发生机制和控制创伤后继发脓毒症的关键点。但是，免疫血栓在创伤时凝血功能转化方面的具体作用尚不清楚。②诊断标准方面：创伤性凝血病具备了高凝血症和低凝血症两个表型，具体诊断如何界定尚未统一。特别是常规凝血监测指标对血液高凝状态的敏感度较差，识别高凝血症势必需要黏弹力检测设备，但此类检测设备在国内尚未完全普及。③治疗方面：创伤大出血时需要使用氨甲环酸抗纤溶，但过度使用抗纤溶药物可能导致血栓形成，如何个体化使用氨甲环酸来平衡创伤时的凝血状态也有待进一步研究。