淋巴结状态参与宫颈癌分期合理性的研究进展

常 虹 吴玉梅

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京 100006

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一，据2020 年全球癌症数据统计，全球女性宫颈癌新发患者60.4 万例，死亡34.1 万例，均位于女性生殖道恶性肿瘤的第1 位[1]。我国宫颈癌发病率高居世界第二位，约占女性恶性肿瘤死亡例数的18.4%，严重威胁着广大女性健康[2]。一直以来宫颈癌最广泛使用的分期系统源自国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO），以往的分期主要依据临床医师对患者治疗前的妇科三合诊检查，了解宫颈局部及盆腔受侵情况，存在较多主观因素，并且分期一旦确定就不能改变[3]。2018 年FIGO 宫颈癌分期首次允许通过影像学和病理学诊断的盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结受累纳入分期，将其单独归为ⅢC 期。无论肿瘤的大小与范围，只是盆腔淋巴结转移为ⅢC1 期，腹主动脉旁淋巴结转移（无论有无盆腔淋巴结转移）为ⅢC2 期，并增加使用符号r（影像学）和p（病理学），如影像学显示盆腔淋巴结转移，分期归为ⅢC1r，经手术病理结果证实，分期为ⅢC1p[4]。然而随着新分期在临床的广泛应用，对于新分期合理性的争论和质疑也随之而来。因此，本文围绕淋巴结转移参与新分期的合理性、检测淋巴结转移手段以及ⅢC 期治疗方式进行综述。

1 淋巴结转移参与分期的合理性探讨

1.1 淋巴结转移是影响宫颈癌患者预后的独立危险因素

大量研究数据表明，淋巴结转移为影响宫颈癌预后的独立危险因素。早期宫颈癌患者的5 年总生存率（overall survival，OS）可达85%～90%，伴有盆腔淋巴结转移时降至53%～57%，而合并腹主动脉旁淋巴结转移时仅为20%～30%[5-7]。淋巴结转移比率随着宫颈癌分期的升高而升高，行手术治疗的ⅠA、ⅠB、ⅡA和ⅡB期（2009FIGO 分期）盆腔淋巴结转移的发生率分别为0～8.0%、11.5%～21.7%、10.0%～26.7%和28.6%～43.4%[8-9]。Liu 等[10]回顾性分析了一项来自中国的单中心数据，纳入586 例行同期放化疗的Ⅲ期宫颈癌患者（2018 FIGO 分期），得到ⅢA、ⅢB、ⅢC1 及ⅢC2 期的3 年无病生存率（disease-free survival，DFS）分别为79.9%、70.4%、66.3%和29.8%，验证了新系统在Ⅲ期宫颈癌患者中预测预后的准确性；通过比较2009和2018 分期系统的受试者工作特征曲线下面积，提示新分期系统在Ⅲ期宫颈癌淋巴结转移患者中具有更好的预后预测效率。

淋巴结转移数目也不同程度影响着预后，Pedone等[14]回顾性分析89 例ⅢC1 患者资料，得到≤2 个和＞2 个淋巴结转移患者的5 年OS 分别为78.1%和54.7%。Aslan 等[15]提出淋巴结转移比率（阳性淋巴结数/切除淋巴结总数）是影响淋巴结转移患者DFS 和OS 的独立危险因素，当比率≥0.05 时，患者复发和死亡的风险增加近2 倍。

1.2 ⅢC 期尚存争议

虽然淋巴结阳性严重影响着宫颈癌患者的预后，但经过大量的临床验证[11-13]后发现，淋巴结阳性的患者为一组异质性的群体，即由于局部肿瘤大小、宫旁受侵程度的不同而存在着很大的生存差异。

1.2.1 宫颈局部肿瘤大小 局部肿瘤大小是影响生存的重要决定因素。Matsuo 等[11]利用SEER 数据库验证2018FIGO 宫颈癌分期系统，分析得出ⅢC1 期患者5 年OS 明显高于ⅢA 期及ⅢB 期，分别为ⅢA 及ⅢB 期的0.88 和0.79 倍。比较ⅢC1 期患者的生存结局显示，相同分期的患者中，宫颈局部肿瘤体积越大预后越差；根据肿瘤TNM 分期，ⅢC1 期患者5 年病因特异性生存率分别为T1期74.8%，T2期58.7%，T3期39.3%。Grigsby等[12]的研究也得到了相似的结果，ⅢC1 期患者中T1、T2及T3期的5 年无进展生存率（progression-free survival，PFS）分别为72%、63%和41%；ⅢC2 期患者中T1、T2及T3期的5 年PFS 分别为62%、32%和23%，提示在同一分期中因为宫颈局部肿瘤大小的不同而存在显著的生存差异。

1.2.2 宫旁浸润程度 宫旁浸润程度可能相比淋巴结转移有着更加重要的预后意义。Wright 等[13]利用美国国家癌症数据库的数据，分析ⅢA 期（40.7%）、ⅢB 期（41.4%）、ⅢC1 期（60.8%）、ⅢC2 期（37.5%）的5 年OS 后发现，ⅢC1 期患者预后显著优于ⅢA 及ⅢB 期，与Ⅱ期患者接近，并且发现ⅢC2 期的生存曲线与ⅢA～ⅢB 期存在交叉。Grigsby 等[12]研究得到ⅢB、ⅢC1、ⅢC2 的5 年PFS 分别为52%、63%和36%，ⅢC1 期预后优于ⅢB 期。这些结果提示新分期系统违背了以往分期越高预后越差的原则，以及考虑存在一个巨大的局部肿瘤（ⅢB 期）可能比淋巴结转移更有影响预后的临床意义。

2 影像学检查应用于宫颈癌分期

影像学检查具有无创、快捷的优势，通过精确测量癌灶大小、浸润程度及盆腔/腹主动脉旁淋巴状态参与到宫颈癌术前分期，能够为患者提供治疗指导。主要方法有彩色多普勒超声、计算机断层扫描、磁共振成像、正电子发射计算机断层显像。2021 年美国国立综合癌症网络宫颈癌指南推荐首选盆腔增强MRI评估局部病灶，保留生育功能患者行MRI 评估肿瘤与子宫颈内口的距离，行PCT/CT 或胸/腹/盆腔CT 或PET/MRI 评估全身情况[16]。

2.1 CT

CT 具有高时间和空间分辨率，虽然其软组织成像率不如MRI，但在诊断肾盂积水及发现远处转移具有明显优势[17]。CT 诊断淋巴结转移主要依据其大小，很多研究者将淋巴结最短横径≥10 mm 作为诊断依据时特异性＞90%，直径越大考虑转移的可能性越大，但超过40%的转移性淋巴结短径＜10 mm；且因无法区分炎性肿大与肿瘤性肿大，易产生假阳性结果[18-19]。CT对晚期宫颈癌患者具有较高的淋巴结转移诊断率。

2.2 MRI

MRI 具有较高的软组织分辨率，可准确测量肿瘤大小、显示宫颈病灶浸润范围及相邻器官的受累程度。T2WI 图像上宫颈癌病灶呈高回声信号，正常阴道壁的连续低音号被高信号取代可判断为阴道受累；宫旁浸润可表现为宫颈外缘不规则毛糙，宫旁有软组织肿块影或由癌灶周围正常组织形成的低信号环的完整性被破坏[20]。MRI 诊断阴道浸润的准确率为86%～93%，评估宫旁受侵的平均准确率为95%[21]。MRI 通过淋巴结的大小、形态及周边情况综合评价淋巴结状态，诊断淋巴结转移的特异度为75.0%～97.5%，敏感度为46.68～56.25%[19-23]。

2.3 PET/CT

PET/CT 结合两种成像技术，从形态和代谢双方面显示肿瘤特征。常用的放射性标记药物为18F-氟代脱氧葡萄糖。PET/CT 相较CT 和MRI 等影像学检查有更好地发现恶性肿瘤转移的能力[24]。PET/CT 在晚期疾病中的表现更好，敏感性和特异性分别为75%和95%，在早期疾病中为53%～73%和90%～97%[21]。转移的淋巴结呈高代谢状态，Liu 等[19]研究得出PET/CT诊断淋巴结转移的特异度最高为98%，敏感度最高为76%。Ruan 等[25]提出PET/CT 在诊断宫颈癌盆腔淋巴结转移方面具有中等敏感性和高特异性。

2.4 影像学分期存在着局限性

虽然随着影像学技术的不断发展，已经可以作为宫颈癌诊断的依据，但影像学分期常高于临床分期，因此临床医生需谨慎判断是否可以根据影像学评估达到更高分期。如刘萍等[26]利用中国子宫颈癌临床诊疗项目数据库筛选2018 FIGO 新分期Ⅲ期子宫颈癌病例7 045 例，发现ⅢB、ⅢCr 期患者的5 年OS 显著低于ⅢCp 期，即ⅢA 期（245 例，73.4%）、ⅢB 期（1 786 例，68.7%）、ⅢCr 期（1 879 例，68.8%）、ⅢCp 期（3 135 例，76.9%），提示经组织病理证实淋巴结转移的患者比经影像学证实的预后好，可能是由于影像学诊断早期直径较小的转移淋巴结的灵敏度有限。

3 腹膜后淋巴结切除术评估淋巴结转移情况

2022 NCCN 指南提出对部分ⅠB3/ⅡA2 期和ⅡB～ⅣA 期，可选择影像学分期或手术分期，手术分期指切除腹膜后淋巴结（2B 类）[16]。手术分期可明确淋巴结的转移状况，既可以明确肿瘤分期，亦可切除放疗难以根治的肿大淋巴结，减少癌症远期转移。Gold等[27]回顾性分析685 例ⅡB～ⅣA 期接受手术或影像分期的宫颈癌患者，Ⅲ期和Ⅳ期的4 年DFS 和OS 分别为48.9%和54.3%，提出手术分期能明显改善患者预后。然而Gonzalez-Benitez 等[28]回顾性分析74 例ⅡB～ⅣA 期宫颈癌患者对比影像学分期（31 例，41.9%）和手术分期（43 例，51.8%）患者的平均PFS 分别为17.4、14.4 个月（P=0.456），提出行淋巴结切除术没有显著生存获益。Delara 等[29]荟萃分析影像学和手术分期评估ⅠB2～ⅣA 期宫颈癌患者的PFS 和OS 差异无统计学意义（P >0.05）。因此，目前腹主动脉旁淋巴结切除术在局部晚期宫颈癌的局部控制和远处转移中的作用以及是否能给局部晚期患者带来生存获益还有待进一步随机多中心大样本试验来证实。

4 新分期中ⅢC 期治疗方式

2018 FIGO 新分期认为无论宫颈癌病灶的大小和周围浸润情况，存在淋巴结转移即被视为局部晚期，治疗方式建议首选同期放化疗，以避免双重治疗带来的严重副作用从而降低患者的生存质量，也可以选择手术病理分期或影像学分期，然后同期放化疗[30]。虽然病理学诊断是金标准，但是部分宫颈癌患者首选治疗方案仍然是放射治疗而非手术，其腹膜后淋巴结情况只能根据影像学检查结果。因此，FIGO 建议影像学提示淋巴结转移的患者，尤其对晚期患者，最好采用细针穿刺或活检明确是否存在淋巴结转移。

5 小结

肿瘤的合理分期是选择最佳治疗方案及评估预后的必要条件，一般期别越早预后越好，期别越晚预后越差。新分期系统虽纳入影像学及病理学证据，向手术病理分期靠拢，但现有多项研究表明FIGO 宫颈癌新分期中存在分期高、预后好的现象，即ⅢC 期患者预后优于ⅢA 及ⅢB 期，且ⅢC 期患者是一组异质性的群体，预后存在较大差异，因此，将所有淋巴结转移患者均纳入ⅢC 期不尽合理。新分期引入影像学证据，但没有制订恶性病变和炎症的鉴别标准及在何时如何选择何种检查手段。这些问题需要更多有权威的大样本研究来进一步证实新分期的合理性，提出利用更多高级别循证医学证据进一步合理地完善宫颈癌分期，让宫颈癌患者获得更好的预后。