儿童格雷夫斯病的流行病学及治疗

石鸿娇 张祎俐 赵 彤 崔岚巍

哈尔滨医科大学附属第一医院儿科，黑龙江哈尔滨 150000

格雷夫斯病（graves diseas，GD）属器官特异性自身免疫病，主要表现为循环中过量的甲状腺激素引起的弥漫性毒性甲状腺肿及一些高代谢症候。GD 患者以成人居多，儿童发病率相对较低，患者数量在GD 患者总数中占比不到5%[1]，近年发现儿童GD 发病率逐年升高，因儿童GD 的发病有其自身特点，尤其发病率、临床表现及治疗方式的选择等均与成人存在差异，但相关报道不多，因此本文将就国内外文献对儿童GD 的流行病学、发病机制、临床表现、实验室检查以及治疗情况等进行综述，以期进一步了解儿童GD。

1 流行病学

成人GD 的年发病率为（20～50）/10 万，男女比例约为1∶6[2]。儿童GD 的患病率约为0.02%，流行病学数据显示0～4 岁儿童GD 的年发病率为1.53/10 万，自5 岁至青春期，年发病率随年龄增长而增加[3]。调查研究发现，儿童GD 的年发病率有逐年增加趋势，欧洲地区的相关数据如下：丹麦，1982—2012 年14 岁以下儿童GD 的年发病率由0.79/10 万增至1.58/10 万[4-5]；瑞典，1990—2009 年儿童GD 的年发病率由1.7/10 万增至2.2/10 万[6-7]；法国2015 年的数据显示儿童GD 年发病率已达2.91/10 万[3]。整个欧洲地区以女童年发病率最高为4.11/10 万，男童相对较低，为1.71/10 万[3,5]。亚洲地区流行病学数据有限，现有数据显示香港1990—1998 年，15 岁以下中国儿童GD 的年发病率由3.8/10 万增至5.0/10 万[8-9]，其中女童年发病率为9.5/10 万，男童为0.9/10 万[8-9]。亚洲地区儿童GD 的总体年发病率及女童年发病率明显高于欧洲地区。

2 发病机制

GD 的发病目前认为是多种遗传基因与环境因素相互作用的结果。遗传因素占比较高，研究发现，GD患儿的亲属约53.85%患该病，其遗传比例远高于成年甲亢患者的14.5%[10]。遗传基因现以促甲状腺素受体基因、甲状腺球蛋白基因、人类白细胞抗原、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 等研究居多，环境因素主要涉及碘水平、辐射和压力等[11]。

3 临床表现

儿童患GD 后，常见表现为甲状腺肿、体重下降、乏力、好动、怕热、震颤、心悸等，还可出现生长加速、骨龄超前、甚至影响青春期发育等表现[12]。眼病在儿童中的发病率较低且症状多较轻，主要表现为眼睑肿胀、回缩或眼球突出等[13]，甲亢症状恢复后，眼部表现随之好转[12]。甲状腺危象及胫前黏液性水肿儿童很少见。

4 实验室检查

GD 的典型实验室表现为促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平下降、甲状腺素水平升高以及多种自身抗体阳性等。典型超声表现为弥漫性点状、分支状血流信号、搏动性闪烁，呈“火海征”[14]。近年研究发现儿童患GD 后肝酶升高的发生率达44.3%，以谷丙转氨酶升高最常见，其次为谷草转氨酶、碱性磷酸酶等[15]，还可出现尿酸、β2 微球蛋白、胆固醇水平高于健康小儿等表现[16-17]。

5 治疗现状

儿童GD 的治疗方法主要包括口服抗甲状腺药（antithyroid drug，ATD）、放射性碘治疗和甲状腺切除术。无论选择何种方法，患者均需终生监测甲状腺功能，同时定期监测生化指标。

5.1 ATD

ATD 为大多数患儿的首选治疗方式，常用药物为甲巯咪唑（Methimazole，MMI），MMI 可抑制腺体内的过氧化物酶，阻碍甲状腺内碘化物的氧化和酪氨酸的偶联，进而阻碍甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）的合成，达到治疗甲亢的目的[18]。国外指南建议MMI 的初始剂量为0.1～1.0 mg/（kg·d），严重患儿可加1～2 倍的量，但总剂量不可超过成人，甲功恢复后，可逐渐减量[1，19-20]。国内专家建议MMI 的初始剂量为0.5～1.0 mg/（kg·d），具体可根据病情严重程度，甲状腺大小及甲状腺功能数值情况进行判定，治疗流程可依据初始、减量和维持3 个阶段，初始阶段以MMI 和β 受体阻滞剂（普萘洛尔）治疗为主；减量阶段和维持阶段主要用MMI 和/或甲状腺素治疗[21]。甲状腺功能恢复正常后定期监测甲功，如游离甲状腺素和总T3水平呈下降趋势且低于正常范围，可逐渐减量，如MMI 已减至隔日5 mg 或更低剂量，且甲状腺功能正常超过6 个月可考虑停药[21-22]。MMI 的疗程目前众说纷纭，国外指南及研究建议疗程12～36 个月不等，延长治疗时间可提高缓解率，国内专家认为疗程以18～24 个月为宜，延长疗程提高缓解率问题暂未见明确报道[19-21,23]。MMI 的不良反应以荨麻疹、关节痛及粒细胞减少等为常见，严重者也可出现史-约综合征和血管炎等[1,24]。研究发现MMI 的不良反应呈剂量依赖，增加MMI 的剂量不能缩短治疗时间，反而加重不良反应[1,25-27]。

5.2 放射性碘治疗

放射性碘治疗主要指131I，多用于ATD 治疗无效、或不接受ATD 及手术治疗的患儿，但5 岁以下患儿禁用[1]。美国甲状腺疾病指南建议儿童131I 剂量可根据腺体大小给予150～300 μCi/g 甲状腺组织[19]，国内专家建议剂量为220～275 μCi/g 甲状腺组织，不可因年龄、体重等因素减量[21,28]。国内现有数据显示，131Ⅰ的治愈率为71.25%～90.51%，甲减发生率为4.74%～10.00%[29-30]。放射性碘治疗最常见的并发症为甲减，需给予甲状腺激素替代治疗[21]。治愈的患者无复发，无不良反应，生长发育正常，同时治愈患者孕育的后代也未见异常[28,30]。

5.3 甲状腺切除术

甲状腺严重肿大出现压迫症状及5 岁以下ATD治疗无效的患儿可考虑行甲状腺切除术，儿童多选用次全切除，该法快速可靠，但该法为有创操作，且可能出现甲减、一过性低钙血症及喉返神经损伤等并发症，目前儿童应用不多[1,21]。

6 小结

流行病学数据显示，儿童GD 的发病率有所增加，但统计数据以欧洲居多，亚洲相对较少，尤其国内，暂未见相关数据，有待国内学者进一步调查研究。儿童患GD 后除监测甲状腺功能情况，还需关注患儿的生化指标情况。现GD 患儿的首选治疗方式为口服MMI，其疗效较确切，不良反应少，但其初始剂量、疗程等还需临床医生摸索，争取实现个体化治疗。近年研究发现使用放射性碘治疗的患儿有增加趋势，国内GD 患儿应用131I 后，治愈率较高，唯一并发症为甲减。但131I 的具体剂量、疗程等仍需大样本数据证实。