肥胖悖论与经皮冠状动脉介入治疗预后相关性的研究进展
2022-11-28纪欣强王凡
纪欣强 王凡，2
(1.解放军医学院研究生院，北京 100853； 2.解放军总医院第二医学中心心内科 国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853)
肥胖是一种以体内脂肪过度蓄积和体重超常为特征的慢性代谢性疾病，由遗传、环境等多种因素相互作用所引起[1]。目前世界各国诊断肥胖的人体测量指标均使用身体质量指数(body mass index，BMI)。肥胖作为心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)发生、发展和不良预后的危险因素，可导致各种CVD发生风险显著增加，尤其是冠心病(coronary heart disease，CHD)，全因死亡率也显著升高[2]。由此可见，作为CHD血运重建治疗的重要手段，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的预后将受到肥胖的不良影响。然而，近年的研究发现了肥胖悖论这一现象，即尽管肥胖是CHD的主要危险因素，多项研究[3]表明CHD合并高BMI的患者预后更好，这种与传统观念不符的现象称为肥胖悖论；而且有研究[4-5]认为肥胖悖论可延伸至PCI预后，发现肥胖未必缩短PCI后患者的预期生存时间，超重者的死亡风险略低于正常体重者，甚至在一些情况下可能反而获益。在本篇综述中，将讨论肥胖与CHD的关系，特别是肥胖悖论与PCI预后的相关性。现列举肥胖在PCI后患者中存在肥胖悖论的证据，并讨论肥胖诊断标准的局限性，重点关注肥胖悖论的潜在机制，探讨可否通过生活方式干预(如运动、控制饮食和减重)降低肥胖对PCI预后的不良影响，寻找改善PCI预后的方法。
1 肥胖与CHD的相关性
肥胖是CHD发生和发展的重要危险因素，肥胖通过胰岛素抵抗和炎症等机制加速了CHD的早期病理变化[6]。胰岛素抵抗与血脂异常和代谢综合征有关，而血脂异常和代谢综合征都会促进CHD的进展[7]。肥胖可促使全身性和血管性炎症反应发生，这些炎症反应是CHD从脂纹形成到动脉粥样硬化形成整个过程的病理基础[8]。肥胖引起的炎症加剧了低密度脂蛋白胆固醇的氧化，氧化低密度脂蛋白胆固醇在血管内皮细胞沉积又可加剧动脉粥样硬化[9]。肥胖导致一氧化氮在炎症和缺氧环境中生物利用度下降，造成内皮功能障碍，也是CHD的病理基础之一[10]。肥胖除了上述病理机制外，还与冠状动脉血流量调节的关键——冠状动脉微血管系统畸形有关[11]。肥胖引起的内皮功能障碍导致冠状动脉微血管疾病是CHD病理生理机制之一[12]；高BMI是微血管疾病的独立危险因素，同时是预测肥胖患者CVD预后的独立因素，冠状动脉微血管疾病最终会加剧阻塞性或非阻塞性CHD[13]。同时，肥胖患者在进行冠状动脉造影检查时，不仅会出现显像不佳，导致并发症发生率的升高，还会因选择动脉入路不当，导致血管并发症发生增多，最终出血风险增加，下床活动时间晚，且预计住院时间延长[14]。为得到满意的图像质量，需加大辐射剂量，导致患者和工作人员受到更高的辐射照射[15]。
然而，尽管肥胖是CHD的主要危险因素，多项研究表明CHD合并高BMI的患者预后更好，这种与传统观念不符的现象称为肥胖悖论。
2 PCI预后中的肥胖悖论
2.1 PCI短期(2年内)预后中的肥胖悖论
作为CHD血运重建治疗的首选方法，证据表明PCI预后中也存在肥胖悖论：在接受PCI后30 d内的患者中，观察到BMI≥25.0 kg/m2的患者死亡率却更低[16]。一项名为APPROCH的研究[17]报道了30 258例接受PCI患者的死亡率，同样发现了肥胖悖论的证据，即相对于18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2的患者，超重(25.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)或肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)患者的6个月内死亡率更低。当肥胖超过一定程度时，肥胖悖论会受到一定影响。一项包含15项研究共138 592例患者的荟萃分析[18]发现，与27.0 kg/m2≤BMI<32.0 kg/m2的患者比较，BMI≥32.0 kg/m2的患者行PCI的全因死亡率明显更高。一项包含28 742例患者的队列研究[19]表明，与BMI正常组(18.5 kg/m2≤BMI<23.0 kg/m2)相比，体重过轻组(BMI<18.5 kg/m2)差异不显著，而超重组(23.0 kg/m2≤BMI<27.5 kg/m2)1年死亡风险显著降低。一项针对中国人的研究[20]发现，体重过轻(BMI<18.5 kg/m2)、正常体重(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、超重(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)和肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)患者的2年内死亡率分别为2.2%、1.7%、1.1%和1.0%，最终多变量回归分析表明，与正常体重相比，超重是全因死亡的独立预测因子。
2.2 PCI远期(2年以上)预后中的肥胖悖论
一项包含11 557例女性人群的研究[21]发现，与正常体重相比，体重过轻(BMI<18.5 kg/m2)患者的3年全因死亡风险显著升高，而超重(25.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)患者的全因死亡风险显著降低。在国内，赵俊等[22]研究显示超重(BMI>24.0 kg/m2)的高龄(年龄≥60岁)稳定性冠心病患者PCI后远期预后显著优于正常体重(18.5 kg/m2≤BMI≤24.0 kg/m2)患者，死亡风险也低于BMI正常患者。而当BMI升高到一定程度时，肥胖悖论不再出现。APPROCH研究[17]发现PCI后合并3级肥胖(BMI≥40.0 kg/ m2)患者的5年和10年死亡率比18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2患者更高。不仅如此，肥胖悖论变成了一种U型关系，近期一项包含865 774例接受了PCI或冠状动脉旁路移植术患者的荟萃分析[23](平均随访2.9年)证实了这种U型关系，PCI或搭桥术后的全因死亡率或主要不良心血管事件发生率与肥胖程度存在U型关系，即与体重正常者(18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)相比，体重过轻(BMI<18.5 kg/m2)者全因死亡风险最高，而超重(25.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)、肥胖(30.0 kg/m2≤BMI<35.0 kg/m2)及重度肥胖者(BMI≥35.0 kg/m2)风险较低。
3 PCI预后中肥胖悖论出现的原因
3.1 肥胖诊断标准的局限性
关于PCI预后中肥胖悖论出现的原因目前主要有两种观点：(1)药物治疗偏倚是出现肥胖悖论的原因[24]，多项研究表明，接受PCI的肥胖患者比非肥胖患者更常接受指南推荐的强化药物治疗，可能会使接受PCI的肥胖患者预后明显改善。有研究[21]发现高BMI患者发生多支或复杂冠状动脉病变较少，高BMI患者接受PCI的预后也因此优于正常BMI或低BMI患者。(2)肥胖悖论的出现是由于现行肥胖诊断标准的局限性造成的。首先，由上述的各个研究可看出，各国甚至各研究的肥胖诊断及分级标准并不相同。欧洲成人超重与肥胖管理指南[25]使用的标准为超重：25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2；肥胖：BMI≥30 kg/m2。而中国的推荐标准[26]则为超重：24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2；肥胖：BMI≥28 kg/m2。另外，BMI作为肥胖程度评估的重要指标虽被广泛应用，但BMI并不能准确地描述体内脂肪的分布情况，且难以描述脂肪和肌肉的比例。BMI相对低的患者通常肌肉组织也相对较少，而高龄患者中肌肉组织减少常与运动功能受限、长期卧床和衰弱等因素有关，不利于患者PCI后恢复，死亡风险明显增加；BMI超标并不一定代表患者脂肪组织超过正常范围，肌肉组织的增加也可导致BMI增加，这是应用BMI判断肥胖的缺陷之一[27]。此外，BMI属动态变化指标，受多种因素的共同影响，正常体重患者PCI后也有体重增加的可能，因此，仅凭一次或几次测量的BMI作为分层依据不够准确，不能较好地反映患者PCI后的实际情况，也会对PCI预后的预测与改善产生影响。
3.2 人体测量学指标
对于寻找优于BMI的人体测量学指标，多项研究指出，与BMI超标相比，向心性肥胖与CVD的发生和发展关系更加密切，应用腰围、腰臀比和体表面积等指标[28]综合评价患者肥胖情况，对区分患者是脂肪组织还是肌肉组织升高导致肥胖比单纯用BMI评价更有说服力[29]。在赵俊等[22]的研究中，正常体重组(18.5 kg/m2
3.3 改善PCI预后的潜在因素
有研究[35]表明，CRF较好的CHD患者中，并不会出现肥胖悖论现象，这也提示提高CRF应作为改善PCI预后的重要措施进行进一步研究。CRF的改善与CHD和心房颤动的风险降低有关，目前已经构建了CHD和心房颤动风险预测模型，改进了CHD的风险评估并为其预防提供参考而将CRF纳入模型中，可增加其预测效能，这也表明CRF是CHD的风险标志[36]，但CRF是否可用于PCI预后的预测还需进一步证实。而不科学减重导致的肌肉组织减少会使LMI明显下降，体脂含量增加，最终导致CRF下降，说明使用科学的运动训练及饮食控制来增加肌肉组织也可提高CRF，改善PCI预后。
综上所述，动态监测和综合评价各类人体测量学指标，才能更好地预测肥胖对PCI预后的影响。若想充分利用运动、饮食管理以控制血糖、血压和血脂等改善PCI预后，不仅需积极预防肥胖的发生，还要对LMI、体脂含量以及CRF与中国人群PCI预后的关系进行更深入的临床研究，形成有循证证据的统一标准。
