新诊断老年多发性骨髓瘤的预后分层及治疗进展

李玉军 刘丽洋 肖娟娟 综述 薛华 审校

多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，好发于中老年群体，虽然治疗格局的改变延长了多发性骨髓瘤患者的预后，但新药时代老年患者获益并不明显。过去常将年龄作为划分老年患者的界限，但已证实以年龄作为判断老年多发性骨髓瘤患者脆弱程度的标准，可能会限制器官功能正常患者的治疗选择，因此多发性骨髓瘤患者实施和纳入治疗的问题始终没有得到解决，亟需开发有效的评估工具对老年患者进行风险分层，以设定治疗目标及指导治疗方法。本文就老年多发性骨髓瘤治疗特点、预后分层及治疗进展进行综述。

1 老年多发性骨髓瘤治疗的特点

随着人口老龄化及多发性骨髓瘤总生存期(Overall survival，OS)的延长，老年多发性骨髓瘤患者的比例在逐步上升[1-2]。但由于老年多发性骨髓瘤患者合并症多、体能状态差及不良事件发生率较高等原因，导致老年和体弱的患者很难被纳入临床试验[3]，使得多数临床试验的结论不能外推到老年或体弱群体，最终导致老年多发性骨髓瘤的治疗强度选择及预后评估缺乏循证医学依据。然而年老体弱患者早期死亡风险更高，生存期更差，这更加强调了优化老年多发性骨髓瘤患者治疗的必要性。

几项多发性骨髓瘤的临床研究都对老年多发性骨髓瘤的特点进行了探索及分析，GIMEMA研究[4]通过第一代新药(沙利度胺、来那度胺、硼替佐米)证实老年群体由于严重的治疗相关不良事件(Adverse events，AEs)显著缩短了OS(P=0.005)和/或无进展生存期(Progress free survival，PFS)(P=0.027)。Yong等[5]发现老年患者接受治疗线数有限，随着治疗线数的增加，完全缓解(CR)的患者比例降低、因AEs终止治疗的患者比例增加。UPFRONT研究[6]发现与硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)和硼替佐米-美法仑-泼尼松(VMP)方案相比，硼替佐米-地塞米松(Vd)的总体缓解率较低(80%、70%、73%)，但AEs所致的停药率也最低(38%、34%、29%)，更多患者能够坚持维持治疗(38%、42%、50%)，导致3种方案的PFS及OS无统计学差异。这些研究表明老年多发性骨髓瘤患者的停药率与客观缓解率(Objective response rate，ORR)同等重要，是影响PFS、OS的重要因素。因此优化老年多发性骨髓瘤的关键在于平衡疗效与安全性。

2 老年多发性骨髓瘤患者预后分层

细胞遗传学分析表明，每个患者在分子水平上都有其独特的特征，即使是同一个患者体内也存在不同的肿瘤克隆亚群，使得多发性骨髓瘤患者的预后差异极大[7]。目前多发性骨髓瘤患者的预后评估依赖于肿瘤负荷标志物及细胞遗传学，但UK NCRI Myeloma XI(ISRCTN49407852)研究[8]证实，不同年龄组间，老年患者预后影响因素占比不同，细胞遗传学对风险贡献逐渐减少，ISS分期与ECOG-PS评分(P<0.0001)风险贡献增加。这种差异可能是由于患者生理、药物毒性及有效方案提供受限造成的。因此脆弱与合并症评估对老年人来说，可能比细胞遗传学分析更重要。但由于缺乏评估模型难以检测出脆弱群体，增加了对健康者治疗不足或对脆弱者治疗过度的潜在风险。因此目前提出可用国际骨髓瘤工作组(International myeloma working group，IMWG)老年医学评估(Geriatric assessment，GA)、改良的骨髓瘤合并症指数(Revised myeloma comorbidity index，R-MCI)、英国骨髓瘤联盟危险分层评分及梅奥评分等评分系统来进行预后分层。

GA评分由IMWG根据869例中位年龄为74岁的新诊断多发性骨髓瘤患者数据得出[9]，并在125例中位年龄为63岁的患者队列中得到了验证[10]。该评分将患者分为体健(Fit)、中度体健(Intermediate fit)、脆弱(Frail)三个组，并证实可预测老年多发性骨髓瘤患者的死亡率及毒性风险。国内一项回顾性研究[11]也得到了相似的结论，根据GA评分划分的三个组的中位PFS(31个月、24个月、13个月，P<0.001)和中位OS(未达到、58个月、25个月，P<0.001)具有统计学差异。而另一项多中心回顾性研究由于部分中心降低了Fit组患者的药物剂量，使得三个组的OS及PFS无统计学差异，但研究指出ISS Ⅱ/Ⅲ期Frail患者的预后更差[12]。

通过单因素和多因素分析发现，细胞遗传学、肾功能受损、肺功能和卡氏(Karnofsky，KPS)评分是改善IMWG评分的关键因素。因此提出了R-MCI评分，该评分通过肺和肾功能、KPS、Frail和年龄五个预后因素将患者分为三个组(低风险0～3分、中等风险4～6分、高风险7～9分)。Engelhardt等[13]在801例中位年龄为63岁的多发性骨髓瘤患者中进行了验证。在这项研究中，根据R-MCI评分确定的三组患者的OS及PFS存在统计学差异。Engelhardt等[10]的另一项研究将GA评分与其它常用评分进行了比较，发现在使用R-MCI评分时，三组间OS和PFS的差异更加明显。

梅奥诊所的研究人员提出了一个更简单的脆弱性指数[14](梅奥评分)，该评分包括3个风险因素：(1)年龄≥70岁；(2)ECOG-PS≥2；(3)NT-proBNP≥300 ng/L，每个因素为1分，将患者分为3个亚组(0分为Fit、1～2分为Intermediate fit、3分为Frail)，但由于NT-proBNP在各实验室之间难以统一标准值，因此该预后模型难以比较及外向验证。对此，Cook等[15]提出了一个更依赖实验室数据的客观风险评分即英国骨髓瘤联盟危险分层评分，该评分包括年龄、ECOG-PS、C-反应蛋白和ISS分期，并在两个著名研究(NCRI-Ⅺ和MRC-Ⅸ)中得到了验证，它不仅能够预测治疗相关毒性和方案完成情况，而且能够预测对生存率及生活质量的影响。

老年多发性骨髓瘤患者的精准分层对改善疗效及预后至关重要。在制定临床决策时，需要对患者脆弱程度进行评估，但由于脆弱度可能随时间而改变，因此不能一成不变地套用首次评估，而应该动态地进行[16]。目前欧洲骨髓瘤网络(European myeloma network，EMN)推荐GA评分及R-MCI评分作为评估老年脆弱患者及指导自体造血干细胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)的工具。对于Fit患者，治疗的重点应该是疗效，治疗的目标是达到深度缓解(完全缓解或微小残留病阴性)。对于Intermediate fit患者，治疗的重点应该是在疗效和安全性之间取得平衡，目标是在保持良好的安全性的同时实现深度反应。对于Frail患者，目标是通过降低毒性来维持生活质量。

3 新诊断老年多发性骨髓瘤治疗研究进展

3.1 ASCT研究进展

美法仑-泼尼松(MP)诱导后行ASCT是新药时代前标准的治疗策略，但老年多发性骨髓瘤患者是否可行ASCT一直备受争议。过去认为ASCT适合65岁以下，无严重合并症的患者，但最近美国斯坦福健康中心一项单中心回顾性研究显示[17]，接受ASCT的老年(≥70岁)多发性骨髓瘤患者比未接受ASCT但特征相似的患者具有更好的PFS(47个月vs.34个月，P<0.001)，尤其是在ASCT前获得≥PR的患者(P=0.02)。因此，在较好地评估患者的情况下，ASCT在老年人群中是安全的，结局与年轻患者相似。目前EMN推荐以年龄、KPS、合并症(R-MCI或HCT-CI)及器官功能作为判断移植的指标[18]。对于年龄≥65岁或KPS<90%或R-MCI 4～6或HCT-CI 1～2的患者，应该充分评估移植效果和毒性的权重，可以适当的减少美法仑的诱导剂量(200 mg/m2减至140 mg/m2)。

3.2 基于免疫调节剂(IMIDs)的治疗研究进展

Fayers等[19]对6项研究的数据进行Meta分析，结果发现沙利度胺-美法仑-泼尼松(MPT)与MP方案中位OS的差异具有统计学意义(P=0.004)，而HOVON87[20]及ECOG E1A6[21]两项Ⅲ期研究则进一步证实MPT诱导-沙利度胺维持(MPT-P)及来那度胺-美法仑-泼尼松(MPR-)诱导-来那度胺维持(MPR-R)方案的疗效相似，但来那度胺可降低神经系统毒性，患者耐受性更好，因此来那度胺成为了MP-IMIDs的首选药物。MM-015研究[22]在65岁以上新诊断多发性骨髓瘤患者队列中发现MPR-R和MPR的缓解率较MP方案更高(77%、68%、50%，P<0.001)，并在65～75岁的患者中发现了与MPR-R相关的无进展生存获益，但由于MPR严重的血液学毒性导致这一优势在75岁以上患者中未能转化为更好的生存率。FIRST研究[18]纳入了1 623例新诊断多发性骨髓瘤(年龄>65岁或不适合移植)患者，证实了持续来那度胺-地塞米松(Rd)方案的中位PFS优于MPT(25.5个月vs.21.2个月，P<0.001)，而18个周期Rd与MPT无统计学差异。这表明持续治疗方案优于固定时间的治疗方案。Magarotto等[23]通过662例年龄>65岁或不适合移植的患者，对基于IMIDs的2药方案(Rd)及3药方案(环磷酰胺-来那度胺-地塞米松、MPR)进行了比较。结果发现3种方案的缓解率无统计学差异，但MPR、环磷酰胺-来那度胺-地塞米松(CPR)≥3级中性粒细胞减少症发生率高于Rd方案(64%、29%、25%，P<0.0001)。这表明在老年多发性骨髓瘤中基于IMIDs的3药方案并不优于2药方案。

3.3 基于蛋白酶体抑制剂(PI)及单克隆抗体的治疗研究进展

PI是治疗多发性骨髓瘤的中坚力量，与MP相比，VMP降低了31%的死亡风险(HR=0.695，P<0.001)[24]，UPFRONT研究[6]则进一步证实Vd方案优于VTD及VMP方案。研究指出，不同作用机制和有限重叠毒性的药物联用可以改善预后。SWOG S0777研究[25]发现硼替佐米-来那度胺-地塞米松(VRd)方案显著改善了OS(75个月vs.30个月，P=0.025)及PFS(43月个vs.30个月，P=0.0038)，但AEs发生率也随之增加。为使更多患者能够受益于该方案，O′Donnel等[26]通过41例中位年龄73岁(65～91岁)的新诊断多发性骨髓瘤患者证实改良的VRd方案(RVD-Lite)可作为标准剂量VRd不耐受患者的替代治疗。在其它研究中，二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米3药方案(KMP)被证实与VMP方案的缓解率(84.3%vs.78.8%)及中位PFS(22.3个月vs.22.1个月)相似且各年龄组的PFS无统计学差异[27]，但其在急性肾衰竭及心力衰竭等方面的AEs发生率高于VMP方案，因此基于卡非佐米的替代方案有待进一步评估。单克隆抗体daratumumab加入一线治疗方案进一步改善了老年多发性骨髓瘤患者的PFS，ALCYONE[28]及MAIA[29]两项研究使这种方案开始应用于不适合移植的多发性骨髓瘤患者的治疗。

上述研究中，基于IMIDs/PI或二者联用的方案均强调了老年多发性骨髓瘤的治疗，不能单纯追求疗效而忽略AEs的影响。目前的观点是可根据脆弱程度个体化选择诱导方案及药物剂量，针对非脆弱老年患者可给予足量的2药(Vd/Id/Rd)或3药方案(RVd-lite、VCd及VRd等)，daratumumab+一线治疗方案也是选择之一，而针对脆弱老年患者，推荐减量2药方案(Vd/Id/Rd)或者姑息+支持治疗。

尽管已证实GA评分可用来对老年多发性骨髓瘤进行分层，指导个体化用药，但几项针对脆弱患者的研究近期才得以开展并得到初步结论。HOVON 143试验(EudraCT 2016-002600-90)[30]是首个针对新诊断脆弱多发性骨髓瘤患者的前瞻性试验，该试验纳入了大量高龄的患者，以Dara+Id诱导9个疗程，然后以Dara+Id维持8个疗程直至疾病进展或达到两年。结果发现Frail患者的ORR及9个月无进展生存率均为78%、9个月总生存率为83%、死亡率为12%，初步证实Dara+Id治疗有效且可以提高患者生活质量，但AEs导致的早期停药率及死亡率较高，因此研究方案有待进一步优化。EMN10-Unito试验(EudraCT 2014-004859-31)[31]纳入175例≥65岁且不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，根据GA评分分为3个组，分别以Id、ICd、ITd、IBd方案诱导9个周期，然后以伊沙佐米维持治疗至两年。结果3个组的ORR(71%、74%、76%)、VGPR(42%、38%、40%)、中位PFS(14.1个月、14.8个月、12.2个月)未观察到显著差异，但Frail患者的OS比其他2个组更短，并且3～4级不良事件、非血液学不良事件及终止治疗的风险更高。此外还证实了3药诱导方案似乎无法使Frail患者获益，而伊沙佐米单药维持治疗在3个组中兼具疗效和耐受性，因此可作为老年多发性骨髓瘤患者的一种优选维持治疗方案，在TOURMALINE-MM4 Ⅲ期临床试验(NCT02312258)[32]中得到了相似的结论。

探索在脆弱患者中调整药物剂量的临床研究(FiTNEss，NCT03720041)[33]也正在进行，该试验纳入了740例不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，所有参与者按1∶1随机分为应用GA评分调整伊沙佐米-来那度胺-地塞米松(IRd)剂量组与IRd标准剂量组，主要终点为PFS，目的在于验证脆弱评分工具，以预测治疗耐受性、预防治疗中止和减少早期死亡，并确定对PFS和生存率的影响。该试验有望为脆弱患者提供更多治疗的依据。

4 小结与展望

老年多发性骨髓瘤是一个高度异质的群体，其治疗正在向精准化方向发展，但传统的分层方法已无法满足这种发展的需求，因此需要开发新的工具对这个群体患者进行精准分层，从而实现个体化治疗。近年来的研究显示通过老年医学评估对老年多发性骨髓瘤患者进行分层是实现个体化治疗的有效策略，然而应用这些工具指导个体化治疗尤其是脆弱患者的研究有限，未来尚需开展更多针对脆弱老年多发性骨髓瘤的前瞻性研究，为临床老年多发性骨髓瘤的诊疗提供理论依据。同时探索更精确的预后评估模型用于指导安全、有效和个性化的治疗，改善老年多发性骨髓瘤患者的生存结局，争取更大的生存机会。