肠道菌群及其代谢产物与心房颤动的研究进展

王猛 江洪

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学自主神经研究中心 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常之一，且随着年龄的增长其发病率逐渐增加，65岁以上人群中房颤发病率为28‰，而房颤控制不佳会导致心力衰竭、卒中及死亡等并发症的发生风险增加[1]。尽管随着房颤消融技术的不断发展，为房颤的治疗提供了更多选择，但研究显示仍有近50%的患者需重复消融[2]，因此，深入探究房颤的发生机制是防治房颤的关键。近年来研究表明肠道菌群失衡能通过引起肠道屏障功能损伤和系统炎症反应等，促进心房电重构和结构重构，进而导致房颤的发生和发展[3]。而肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)、短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)以及脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等在房颤的发生和发展中同样发挥着重要作用。现对肠道菌群及其代谢产物在房颤中作用的最新研究进展进行概述。

1 肠道菌群失衡与房颤

人体肠道定居着大量的微生物，是一个复杂的生态系统，与机体处于一种共生关系，其种类超过1 000种，数目为1014，基因数是人体的100多倍。近年来，利用宏基因组学和代谢组学等方法对房颤患者的肠道菌群分析发现，房颤患者的肠道菌群结构发生了显著变化，且与年龄等因素存在显著相关性。Zuo等[4]通过对50例房颤患者的肠道菌群分析发现，房颤患者肠道中链球菌和肠球菌比例显著增加，而粪杆菌属和嗜胆菌属等细菌比例下降，同时对粪便及血清检测发现其代谢产物发生了显著改变。而在进一步的研究中，通过对持续性和阵发性房颤患者的肠道菌群分析发现，不同类型房颤患者存在相似的菌群结构变化[5]。与此同时，在对房颤持续时间<12个月以及>12个月的持续性房颤患者的肠道菌群分析中发现，两组患者存在多种共同的肠道菌群结构及代谢产物的改变[6]。此外，通过对50例行房颤射频消融术的患者进行平均15.6个月的随访发现，复发组和未复发组菌群构成及代谢产物具有显著差异[7]。这些研究均表明了肠道菌群失衡在不同类型房颤发生和发展及房颤消融术后的重要作用，但值得关注的是，这些观察性研究并未排除房颤共存病及药物等因素的影响，因此，未来肠道微生物与房颤的关系仍需进一步的临床研究来验证。

2 肠道微生物与房颤的危险因素

有效控制房颤危险因素是房颤综合管理中的重要组成部分。其中肥胖、高血压、冠心病和心力衰竭等疾病是导致房颤发生的常见危险因素[8]。研究发现肠道菌群失衡在上述疾病中发挥着重要作用，而通过改善肠道菌群失衡能降低上述疾病的发生风险[9]。此外，肠道微生物代谢产物TMAO和SCFA等在以上疾病中同样发挥着重要的调节作用。例如：TMAO水平与心力衰竭的严重程度呈正相关，且能促进冠状动脉粥样硬化的发生和发展[10]，SCFA能通过调节免疫及自主神经功能参与心血管疾病的发生和发展[11]。而目前肠道菌群失衡导致房颤危险因素发生和发展的机制主要包括：(1)免疫功能紊乱。研究发现肠道菌群失衡能影响免疫系统成熟，而免疫功能紊乱会导致免疫系统慢性炎症反应和糖尿病等自身免疫疾病的发生[12]。(2)肠道屏障功能损伤。肠道屏障功能破坏会导致LPS等肠道菌群毒性代谢产物进入血液循环，加重循环系统低度炎症反应及胰岛素抵抗，进而促进冠心病和肥胖等疾病的发生[9，13]。(3)特殊肠道菌群产物代谢失衡。SCFA和TMAO等肠道菌群产物能通过影响自主神经功能和免疫功能，促进高血压等疾病的进展[14]。

3 肠道微生物代谢产物与房颤

研究发现肠道菌群代谢产物TMAO、SCFA、胆汁酸和LPS等生物活性物质能通过影响自主神经功能、免疫功能和心房重构等过程促进房颤的发生。调节肠道菌群代谢产物的代谢紊乱对于防治房颤的发生具有重要意义。

3.1 TMAO与房颤

TMAO是肠道菌群将食物中的磷脂酰胆碱和L-肉碱转化为三甲胺并经肝脏含黄素单加氧酶氧化生成，在急性心肌梗死和心力衰竭等心血管疾病中发挥重要作用。目前临床研究中关于TMAO与房颤之间的关系尚不明确，部分研究发现TMAO是导致房颤发生的独立危险因素，但Papandreou等研究表明TMAO与房颤的发生并无显著相关性[15-16]。而通过菌群分析发现，房颤患者肠道产生TMAO的菌群显著增加[17]。在动物实验中发现，TMAO能通过激活NLRP3炎性小体促进阿霉素诱导的心肌纤维化的发生，而心肌纤维化是导致房颤发生的重要的病理生理机制[18]。此外，位于心外膜脂肪垫中的心房自主神经节的过度激活能导致心房自主神经重构、心房电重构以及结构重构，促进房颤的发生。笔者团队此前在快速起搏的房颤模型中发现，TMAO能直接导致心房自主神经节活性增加，心房有效不应期缩短，房颤易颤窗口增大，促进房颤的发生；另一方面，TMAO能通过“肠-脑-心”轴激活心脏自主神经系统，导致自主神经节重构及心房电生理性质改变，基于此，笔者团队提出了“肠-脑-心”轴学说[19]。此外，TMAO与导致房颤发生的危险因素密切相关，TMAO可能通过增加促房颤危险因素的发生风险，促进房颤的发生。

3.2 LPS与房颤

LPS是一种主要由革兰氏阴性菌产生的一种内毒素，在动物实验研究[20]中发现，LPS能导致心肌细胞促炎因子和缝隙连接蛋白43的表达增加，并引起L型钙通道蛋白表达水平增加和心肌有效不应期缩短，进而促进房颤的发生。Zhang等[21]在动物实验中发现，血清LPS浓度增加伴随着心房NLRP3炎性小体激活，会导致心房纤维化的发生，而选择性抑制LPS的生成及NLRP3炎性小体的活性能抑制心房纤维化的发生。除引起结构重构外，研究发现上调NLRP3表达能导致心房动作电位时程缩短和舒张期内质网Ca2+释放频率增加，进而引起心肌延迟后除极及异位电活动[22]。而通过粪菌移植改善肠道菌群结构能改善心房纤维化及降低NLRP3表达水平，进而降低房颤的易感性[21]。这些研究表明了LPS可通过增加NLRP3炎性小体活性促进房颤的发生，而降低血清LPS可能是防治房颤的潜在方法。

3.3 胆汁酸与房颤

人体胆汁酸主要包括初级胆汁酸和次级胆汁酸，初级胆汁酸在肠道菌群胆汁酸盐水解酶的作用下生成次级胆汁酸并经肠道排出。研究发现牛磺胆酸能通过刺激心肌细胞表面钠钙交换体及激活乙酰胆碱调节的钾电流，调节心肌膜电位变化，促进房颤的发生[23]。肠道菌群失衡时能导致鹅去氧胆酸等初级胆汁酸的浓度增加，前期研究表明鹅去氧胆酸能通过法尼酯衍生物X受体引起心肌细胞凋亡和心肌纤维化，促进房颤的发生[24]。而胆汁酸代谢异常能导致脂代谢紊乱，而脂代谢异常会增加房颤的发生风险[9]。因此，维持胆汁酸的正常代谢对于防治房颤具有重要意义。

3.4 SFCA与房颤

SCFA是肠道内厌氧菌将膳食纤维酵解生成的小分子化合物，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，在机体免疫调节和自主神经功能调节方面发挥着重要作用[11]。SCFA在房颤中的作用复杂，一方面SCFA能通过G蛋白偶联受体影响肠道屏障功能，低SCFA浓度能导致肠道屏障完整性受损，并促进LPS等毒性物质进入心肌组织，促进房颤的发生[25]。而丁酸盐则能改善系统炎症反应，发挥抗动脉粥样硬化的作用，同时能直接作用于肾脏和血管的嗅觉受体78 和G蛋白偶联受体41/43等，发挥降压作用[11]。丙酸盐能通过作用于胰高血糖素样肽-1和肠道激素肽YY的释放，降低肥胖的发生风险，同时能增加肾素释放及升高血压。此外，研究发现乙酸盐能通过影响副交感神经功能，影响胃饥饿素和胰岛素的分泌，影响脂质代谢并促进肥胖的发生[26]。基于以上研究，尽管研究表明了SCFA在房颤中的保护作用，但不同类型SCFA在房颤中的作用仍需通过大规模临床研究进一步明确。

4 肠道菌群的干预策略

随着肠道菌群在疾病中作用的进一步阐明，逐渐明确了一系列改善肠道菌群失衡的策略来防治疾病的发生和发展。其中直接策略包括：(1)益生菌。主要通过口服乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌群来改善肠道屏障功能，产生抗菌因子，抑制致病菌的生长，这有助于改善房颤相关危险因素的发生，降低房颤的发生风险[27]。(2)益生元。如通过口服低聚半乳糖和白藜芦醇等益生元，通过改善肠道菌群结构并降低血循环中TMAO和LPS的水平，进而降低动脉粥样硬化等疾病的发生[28]。(3)粪菌移植。在老年小鼠模型中的研究发现，LPS能通过激活NLRP3炎性小体活性，促进心房纤维化，进而增加房颤易感性。而通过将年轻小鼠粪菌移植至老年小鼠，恢复其肠道菌群结构，能抑制年龄相关房颤的发展，这为改善肠道菌群失衡和防治房颤的发生提供了直接证据[21]。尽量这些动物实验表明了改善肠道菌群在防治房颤发生中的保护作用，但仍需前瞻性的随机对照临床研究进一步明确。

除了直接干预肠道菌群的方法外，还能通过调节饮食结构及药物治疗，改善肠道菌群的失衡状态。研究发现高膳食纤维能改善肠道菌群失衡并增加SCFA含量，十字花科蔬菜能抑制核黄素活性，减少三甲胺进一步转化为TMAO[29]。他汀类药物能增加肠道菌群丰度和多样性，抑制有害菌的生成，并促进健康菌群的繁殖，降低炎症和代谢相关性疾病的发生风险[30]。因此，通过改变饮食结构及药物治疗有助于改善肠道菌群失衡，抑制肠道毒性物质的过度产生，降低房颤相关危险因素的发生风险，进而防治房颤的进展。但当前针对特定有害菌群的干预策略研究仍较少，这将是未来研究的重点。

5 总结与展望

近年研究发现，肠道菌群及其代谢产物一方面能通过影响系统炎症反应、免疫功能及自主神经功能等途径直接促进房颤的发生；另一方面，肠道菌群及其代谢产物还能增加高血压和心力衰竭等促房颤危险因素的发生风险，二者相互作用，共同促进了房颤的发生和发展。随着宏观基因和代谢组学等技术的发展，能更加深入明确肠道特定菌群及其代谢产物导致房颤发生的确切分子机制。此外，目前已证实饮食结构的改善、益生元的服用、粪菌移植和药物治疗等策略对改善菌群失衡状态的有效性，这些干预策略为房颤的综合治疗提供了更多的选择，但目前尚无有效靶向干预特定菌群的方法，这将是未来研究的重要方向。