肝复方联合解毒利水方穴位贴敷治疗原发性肝癌合并腹水的临床研究＊

欧阳震文 吴玉华

原发性肝癌其全球发病率和死亡率分别位列所有肿瘤的第5、3位，我国原发性肝癌的发病率和死亡率明显高于发达国家，肝癌发病率占全球总数的55%，在肿瘤相关死亡中居于第2位[1]。腹水作为肝癌常见的并发症，常规治疗包括利尿、营养支持、保护肝功能等，效果欠佳，且易反复，严重影响了患者的生活质量及其预后，而中医讲究整体观念在缓解不良反应，改善生活质量方面有着诸多优势。本文主要探讨肝复方联合解毒利水方穴位贴敷治疗原发性肝癌合并腹水患者的临床效果，为临床综合治疗肝癌合并腹水提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年11月1日-2021年11月1日在湖南省中医药研究院附属医院肿瘤科门诊或住院治疗的原发性肝癌合并腹水患者60例。诊断标准：（1）符合文献[2]《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中对于原发性肝癌的诊断标准；（2）腹水诊断参照文献[3]《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》中腹水的诊断标准；（3）符合文献[4]《中药新药临床研究指导原则》中诊断标准：患者胁肋部疼痛，乏力，胃纳差，腹部胀满，身目黄染，舌红苔黄厚腻，边有齿痕，脉细弦。纳入标准：（1）确诊为原发性肝癌；（2）符合腹水诊断标准；（3）符合肝郁脾虚型的中医诊断标准；（4）年龄≥20岁，KPS评分≥60分；（5）预计生存期≥3个月。排除标准：（1）包括心源性等其他原因导致的腹水；（2）对研究药物过敏或不耐受；（3）正在参加其他临床药物研究。根据随机数字表法随机分为两组，治疗组和对照组各30例。治疗组中，男22例，女8例；年龄41～60岁，平均（49.36±9.12）岁；平均病程（9.67±2.22）个月；其中Ⅰ期1例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期8例。对照组中，男21例，女9例；年龄43～59岁，平均（50.27±8.74）岁；平均病程（9.38±2.54）个月；其中Ⅰ期2例，Ⅱ期4例，Ⅲ期17例，Ⅳ期7例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究已得到医院医学伦理委员会批准，入组患者及其家属均知情并签署同意书。

1.2 方法

对照组采用基础治疗。（1）利尿治疗，口服螺内酯片（上海福达制药有限公司，国药准字H42020343），20 mg/次，2次 /d；口服呋塞米片（上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074），20 mg/次，1次/d；对利尿效果不佳者可酌情加量；（2）护肝治疗，对肝功能转氨酶数值超出正常值2倍及以上患者，予以注射用谷胱甘肽（山东绿叶制药有限公司，国药准字H20030001）240 mg溶入5%葡萄糖注射液250 ml内静脉输注，1次/d；（3）营养支持治疗，对血清白蛋白＜28.0 g/L的患者予以人血白蛋白（瑞士杰特贝林有限公司，注册证号S20140078）50 ml静脉输注补充，1次/d。

治疗组采用基础治疗联合口服肝复方的中药汤剂治疗。其中药物包括黄芪20 g，党参15 g，茯苓 15 g，醋鳖甲 15 g（先煎），陈皮 10 g，三七 6 g，半枝莲30 g，重楼10 g，1次/d，由湖南省中医研究院附属医院统一煎煮提供，每剂煎2次，两次煎药混合到 300 ml，150 ml/次，口服，早晚各 1次。同时给予解毒利水方中药穴位贴敷治疗。选穴：选取水分、气海、神阙、关元穴。操作方法；应用解毒利水方药贴（芒硝、大黄、厚朴、冰片）由湖南中医药研究院附属医院药剂科统一制作，将上述药材等比例研磨成药粉，并用开水调和成糊状，配合 3 mm 胶布，制成 5 cm×5 cm 大小药贴；将选用穴位酒精消毒后，将药贴贴合穴位上，维持4 h，1次 /d。

两组治疗方案均以7 d为1个疗程，共3个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 疗效 腹水量根据腹部彩超检查，提示无明显腹水为基本缓解，显示最大液性暗区深度减少比例≥50%为显效，腹水减少＜50%为有效，治疗后腹水未明显减少或者增加为无效。总有效率=（基本缓解+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 治疗前后腹围、24 h尿量、体重及肝功能指标 肝功能指标主要包括白蛋白（albumin，ALB）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。ALB 正常值 40～55 g/L，TBIL 正常 0～23 μmol/L，ALT 正常 7～40 U/L，AST 正常 13～35 U/L。

1.3.3 中医症候积分 参照文献[4]《中药新药临床研究指导原则》所确定的肝郁脾虚型症状体征分级量化标准。分级：无任何症状记0分，轻度症状记2分，中度症状记4分，重度症状记6分，总积分0～36分。

1.3.4 生活质量评分 将Kamofsky（KPS）百分制评分作为判定患者生活质量状态的依据。评分为0～100分，所得分数越高，表示健康状况越优。

1.3.5 安全性 记录试验过程中所发生与试验药物相关的不良反应，包括临床表现、严重程度、处理措施等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 疗效

两组均无失访病例。治疗后，治疗组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后腹围、24 h尿量、体重比较

治疗前，两组腹围、24 h尿量、体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组腹围、24 h尿量、体重均优于治疗前，治疗组腹围明显小于对照组，24 h尿量明显高于对照组，体重低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后腹围、24 h尿量及体重比较（±s）

表2 两组治疗前后腹围、24 h尿量及体重比较（±s）

组别 腹围（cm）24 h 尿量（ml）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=30） 94.32±9.17 90.26±9.04 1.872 0.376 731.66±104.46 908.56±89.23 3.872 0.026治疗组（n=30） 95.23±9.56 84.35±8.75 5.326 0.000 772.53±97.20 1 272.66±149.32 5.366 0.000 t值 -1.036 2.349 -0.465 -6.384 P值 0.919 0.022 0.615 0.000

表2（续）

2.3 两组治疗前后肝功能比较

治疗前，两组肝功能各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组肝功能各项指标均优于治疗前，治疗组ALB高于对照组，治疗组TBIL、ALT及AST均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后肝功能比较（±s）

表3 两组治疗前后肝功能比较（±s）

组别 ALB（g/L）TBIL（μmol/L）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=30） 27.54±3.46 31.72±2.71 1.283 0.046 64.04±7.28 47.73±6.31 1.234 0.022治疗组（n=30） 28.26±2.27 34.20±1.43 4.568 0.000 64.39±7.46 36.37±6.66 5.519 0.000 t值 -0.819 -2.898 -0.506 3.029 P值 0.144 0.032 0.615 0.004

表3（续）

2.4 两组治疗前后中医症候积分比较

治疗前，两组中医症候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组中医症候积分均低于治疗前，治疗组中医症候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

表4 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

组别 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组（n=30） 15.90±0.71 12.33±0.60 6.862 0.000对照组（n=30） 15.41±0.73 14.53±2.42 2.624 0.000 t值 1.780 -3.209 P值 0.866 0.000

2.5 两组治疗前后KPS评分比较

治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组KPS评分水平高于治疗前，但对照组升高幅度不明显，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组KPS评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后KPS评分比较[分，（±s）]

表5 两组治疗前后KPS评分比较[分，（±s）]

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=30） 72.58±6.38 74.35±6.79 -1.172 0.246治疗组（n=30） 71.70±5.92 79.61±5.30 -5.395 0.000 t值 0.628 -3.114 P值 0.532 0.003

2.6 两组安全性比较

研究过程中，两组均未发现明显相关不良反应。

3 讨论

腹水作为肝癌常见的并发症。目前各项研究表明其机制可能受到肿瘤本身、肝功能受损、相关炎症等多方面的影响，尤其是在我国，大多数肝癌患者都合并有慢性乙型肝炎、肝硬化，或肿瘤侵犯肝脏，都伴随着一定程度的肝功能损伤，导致肝脏合成白蛋白不足，此类患者往往食欲欠佳，蛋白摄入严重不足，血浆白蛋白下降，血浆渗透压降低而外渗，导致腹水形成。肿瘤本身压迫或阻塞门静脉，导致门静脉高压，腹腔内静脉的血浆漏出而引起腹水形成，肿瘤种植转移的过程中极易引起腹膜炎症，导致渗出性腹水的形成[5]。受诸多方面影响，原发性肝癌患者合并腹水概率很高，并且容易持续不退，或者反复发生，影响生活质量、后续治疗计划及其预后，患者及其家人都深受其害，却缺乏行之有效的干预措施。目前西医治疗一般采取利尿、补充白蛋白、护肝、腹腔穿刺引流等对症支持治疗，但疗效不够确切，且容易反复，常伴随着电解质紊乱、低蛋白血症和低钠血症、继发感染等不良反应[6]。

中医学认为肝癌性腹水属于中医“臌胀”“积聚”等范畴，目前国内医家普遍认为肝癌腹水的病位主要是肝、脾、肾三脏，晚期肝癌患者患病日久，邪毒耗气伤阴，损伤肝脾，肝气郁结，脾失建运，气、血、水瘀积导致水湿运化功能失调，水液停聚于腹中而成腹水，故肝郁脾虚、邪毒内蕴、水湿内停为本病的基本病机[7]。证属本虚标实、肝郁脾虚为本，气、血、水瘀积为标，虚实夹杂，预后欠佳，故《灵枢·水肿》将“臌胀”列为四大顽症之一[8]。吴玉华主任医师根据多年临床经验，认为癌毒、水瘀互结是恶性腹水的基本病机，腹水的治疗仍需回归到肝癌本病上，治疗应当以活血化瘀、健脾消瘤为主。

肝复方为本院肿瘤中心的临床经验方，方中党参健脾益气，重楼清热解毒，消肿止痛，鳖甲化瘀散结，三者合用，扶正祛邪，攻补兼施，共为君药；黄芪益气固表，以助党参健脾之效，半枝莲解毒清热，以添重楼解毒之力，为臣药；茯苓能利水渗湿，三七擅长化瘀活血，为佐药。全方诸药共起健脾消瘤、解毒化瘀之功[9]。

穴位贴敷为中医常用的外治法之一，是一种根据经络学说，经辨证论治，将特定药物调配后贴于特定穴位，能够同时进行穴位刺激和药效影响的治疗方式[10]。通过调节脏腑气血阴阳，疏通经络，从而起到调整脏腑功能的作用，且药物贴敷可使药力穿透皮肤，被人体吸收。其方便易实施，具有良好的依从性，同时也兼顾了疗效[11]。笔者导师在临床中发现，对于肝癌合并腹水患者，配合使用穴位贴敷治疗效果更好，故常用解毒利水方，选取穴位水分、气海、神阙、关元穴进行穴位贴敷治疗。神阙穴，位于患者腹中部，可起到培元固本、回阳救脱、和胃理肠的作用；水分穴位于脐中上，可通调水道、理气止痛；关元穴为培元固本的常用穴位；气海穴处于下腹部，可补益回阳；此四穴也为临床治疗水肿病的常用穴位[11]。解毒利水方中大黄善荡涤积滞，调中化食，通利水谷，推陈致新；芒硝有清火消肿泻下的作用，冰片可引经入药，加强活血化瘀，软坚散结[12]。

本研究结果显示，两组治疗方案在治疗腹水均有一定的效果，但治疗组疗效高于对照组。治疗组治疗后总有效率、腹围、24 h尿量、肝功能、KPS评分、中医症候评分改善均优于对照组（P＜0.05），入组患者的KPS评分基线都偏低，而经过口服肝复方合并解毒利水方穴位贴敷治疗生活质量能得到显著改善。归其原因主要在于肝复方具有健脾理气、化瘀软坚、清热解毒的作用，解毒利水方效如其名，能起到清热解毒，利水消肿的作用。两种治法同用，内外结合，标本兼施，发挥了中医治疗的特色，效果更佳。说明肝复方联合解毒利水方穴位贴敷能够有效减轻原发性肝癌腹水，改善肝功能，缓解患者临床症状，改善生活质量，同时安全性高，值得在临床中推广应用。