J Urol：β3-肾上腺素受体激动剂治疗儿童膀胱功能障碍系统回顾和meta分析

王敏，梁洛绮，李旭东 介评

(1.西安交通大学启德书院，陕西西安 710018；2.西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

神经源性逼尿肌过度活动(neurogenic detrusor overactivity, NDO)是指明确的神经系统病因(例如脊髓损伤或中枢神经系统损害)导致的在膀胱充盈中逼尿肌发生不自主收缩。传统上通过抗毒蕈碱药或清洁间歇导尿术(clean intermittent catheterization, CIC)来治疗 NDO，但是长期使用抗毒蕈碱药物可能导致多种不良反应，包括便秘、口干及神经系统症状等。例如使用奥昔布宁引起的焦虑、镇静、意识模糊、健忘和梦境异常等，在儿童患者中往往更常见，抗毒蕈碱药物所致认知相关不良反应常导致儿童患者停药甚至更严重的后果。

β3-肾上腺素能受体激动剂(β3 激动剂)是一类较新的药物，通过作用于β3 受体促进逼尿肌松弛，同样可用于神经源性和非神经源性逼尿肌过度活动的患者。相比抗毒蕈碱药物，β3 激动剂特异性更高而无对中枢神经系统及认知的显著影响。一种β3 激动剂药物米拉贝隆已被美国食品药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于患有 NDO 的儿童。然而该药的使用可能存在一些潜在的副作用如尿路感染、鼻咽炎和发热等，故而儿童和青少年患者在用药时必须进行监测。

作者KIM 等[KIM JK, DE JESUS MJ, LEE MJ,et al.β3-adrenoeptor agonist for the treatment of bladder dysfunction in children: a systematic review and meta-analysis.J Urol.2022,207(3):524-533.]评估了β3-肾上腺素受体激动剂治疗儿童膀胱功能障碍的安全性及有效性。结果表明，在儿童膀胱功能障碍患者治疗中，β3激动剂是一种有前途、有效和安全的替代选择，可有效改善客观尿动力学参数(urodynamics, UDS)和主观结果。

作者在MEDLINE®、Embase®、Scopus®、Cochrane Library 和ClinicalTrials.gov数据库中进行文献检索及筛选审查后纳入了8篇评估β3 激动剂在儿童的临床应用中作为单一疗法或附加疗法效果的研究。其中4 项评估了米拉贝隆对 OAB 儿童的影响，3 项评估了米拉贝隆对神经源性膀胱/逼尿肌过度活动儿童的影响，1 项评估了维贝格龙对去氨加压素不敏感的单症状性夜间遗尿的影响。

总体而言β3激动剂改善了UDS和非UDS评估的结果。其中 UDS 包括最大膀胱容量(maximum cystometric capacity, MCC)、膀胱顺应性、逼尿肌不自主收缩、逼尿肌压力。非 UDS包括可插入导管容量、尿失禁发作、自我报告结果、对膀胱收缩的自我感知。

作者报告了在 NDO 中使用米拉贝隆的效果，纳入的研究中 BAKA-OSTROWSKA和PARK等分别评估中位年龄为11 岁和平均年龄 10.1 岁的患者，治疗后膀胱顺应性分别提高了 11.6和 21.9 mL/cmH2O。对于接受米拉贝隆单药治疗和将米拉贝隆作为附加治疗患者的依从性评估的结果表明，在原有的抗毒蕈碱治疗中加入米拉贝隆的患者依从性更好。

患儿在使用β3激动剂后逼尿肌压力也有所降低。BAKA-OSTROWSKA 等报告膀胱充盈末压降低了 16.24 cmH2O，SAGER等评估的中位年龄为 12.7 岁的患儿人群膀胱充盈末压降低了 12 cmH2O。

PARK等的研究还表明使用米拉贝隆后逼尿肌不自主收缩次数变少，与使用米拉贝隆作为替代抗毒蕈碱药的单一疗法相比，米拉贝隆作为附加疗法在减少逼尿肌不自主收缩方面的效果更好。BAKA-OSTROWSKA 等同样观察到过度活跃的逼尿肌收缩次数减少。

本文作者也报告了基于非UDS，BAKA-OSTROWSKA和SAGER等调查表明应用米拉贝隆后NDO患者的单次导尿量增加了40～60 mL。MORIN和BLAIS 等应用患者感知膀胱状况评分分别评估了中位年龄为 10.3 岁和 10.1 岁的非神经源性 OAB 患者在使用β3 激动剂后所感知到的膀胱收缩频率变化，结果表明感知次数明显减少，约为使用前的1/2。

本文对安全性方面的回顾和meta分析结果表明，在纳入的所有研究中药物依从性的可能性很高(>80%)，但其中 1 项研究报告>50% 的患者因感觉无效而停药。多数研究报告了约10% 的患者发生不良反应。严重不良反应很少见，大多数副作用是轻微的，常见的是头痛 (3%～5.9%)、便秘 (3.5%～5.7%)、鼻炎/鼻咽炎 (1.7%～5.8%) 和视力模糊 (1.7%～2.9%)。

评估药物的安全性的指标(血压、心率、心电图相关变化和肝功能)中具有临床意义的变化很少见，只有 BAKA-OSTROWSKA 等报告了 86 名患者中的 2 名患者出现了具有临床意义的参数变化(1 例收缩压较基线升高，1 例天冬氨酸氨基转移酶和血肌酐磷酸酶升高)， 6 名患者出现可能与用药相关的安全性结果改变(5 名患者脉率改变，1名患者总胆红素 > 正常上限的 2 倍)。

本meta分析纳入的所有研究都评估了米拉贝隆的效果。对β3 激动剂治疗效果的评估包括 MCC 和完全干燥两项指标。对 171 名患者使用β3 激动剂前后膀胱容量的汇总效应估计显示平均差异为 98.84 mL(95%CI74.72, 122.96；P<0.000 1)，表明在使用β3 激动剂后，MCC 有统计学意义的改善大约 100 mL。

对 235 名患者的完全干燥结果汇总评估显示，Peto 优势比为 8.68(95%CI5.22, 14.45)，表明使用β3 激动剂来达到自主排尿的可能性很高。当研究按β3 激动剂效用(单一治疗或附加治疗)和治疗条件(OAB或神经源性膀胱)进行分组时，同样观察到不自主排尿情况改善的效果。在这些研究中发现的异质性很小。

本研究得出结论：β3 激动剂似乎是治疗儿科 NDO 或 OAB 的一种有效且安全的替代或辅助疗法，使用后 UDS 参数和非 UDS 的结果均有所改善。

点评：神经源性逼尿肌过度活动，可以造成膀胱的安全容量降低，影响间歇性导尿的效果，造成肾功能的损害，临床上常用的保守疗法是口服抗毒蕈碱药物，它通过阻断乙酰胆碱与突触后膜受体的结合，来减少逼尿肌的过度活动，降低其储尿期膀胱压力，从而有效的增大膀胱安全容量。应用抗毒蕈碱药物会产生明显的副作用，例如排尿困难、便秘、视力模糊、口干等，影响了其临床的依从性。β3 激动剂通过作用于β3 受体促进逼尿肌松弛，与抗毒蕈碱药物具有类似的膀胱保护性。米拉贝隆是一种被美国食品药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于儿童 NDO的β3 激动剂药物，相比抗毒蕈碱药物，米拉贝隆更高的膀胱特异性，对中枢神经系统及认知的影响较小，但同时，它也存在一些潜在的副作用，如尿路感染、鼻咽炎和发热等，故对使用此类药物的儿童和青少年必须长期监测，进一步的评估其有效性与安全性。

尽管β3 激动剂已被研究用于改善 NDO 症状，但在儿科人群中其安全性与疗效尚未被全面评估。而我们译介的这个研究正是旨在通过综合分析评价β3 激动剂在儿科人群中的安全性与疗效。其结果对我们认识和引用这类药物具有一定的参考价值。