膀胱小细胞癌30例并文献复习

张 龙，文春森，刘 宇，刘菁菁，周玉贺，王丛巍，张正果，贾占奎，杨锦建

(郑州大学第一附属医院：1.泌尿外科；2.病理科，河南郑州 450052)

小细胞癌(small cell carcinoma)又称未分化癌、小细胞神经内分泌癌或燕麦细胞癌，最常见于肺部，其次见于颈部、气管、乳腺、胃肠道、皮肤及泌尿生殖道。膀胱小细胞癌(small cell carcinoma of the bladder,SCCB)是一种泌尿系非常罕见的恶性肿瘤，约占原发性膀胱肿瘤的0.48%～1%[1]，其分化程度低，侵袭性高、预后较差。本研究通过选取2011年8月-2020年6月本院收治的30例病理确诊为膀胱小细胞癌的患者作为研究对象，分析并探讨其临床特征，提高对SCCB的认识与诊治。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究的30例研究对象，其中男21例(70.0%)，女9例(30.0%)，男女比例2.33∶1。年龄38～87岁，中位年龄72.5岁。60.0%(18/30)患者有吸烟史且均为男性。30例患者均术前行超声或计算机断层扫描(computed tomography,CT)检查，中位肿瘤最大直径为8～96(41 mm)；肿瘤位于侧壁8例(26.7%)、前壁6例(20.0%)、后壁3例(10.0%)、三角区1例(3.3%)、顶壁3例(10.0%)、多个位置9例(30.0%)。25例(83.3%)患者因血尿就诊。

1.2 治疗方法有15例患者(50.0%)行根治术，13例(43.3%)行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)，2例(6.7%)未手术；术后8例(26.7%)行膀胱灌注(4例为吉西他滨，3例为吡柔比星，1例为氟尿嘧啶)；10例(33.3%)接受术后辅助化疗(7例顺铂+依托泊苷，3例顺铂+吉西他滨)，1例(3.3%)接受放疗。

1.3 随访方法本组病例的随访通过检索电子病历、门诊复查及电话随访方式进行，随访自病理确诊开始至患者死亡或最后一次随访结束，随访日期截止至2021年7月31日。

2 结 果

2.1 病理结果病理结果显示13例患者为单纯型SCCB，17例患者为混合型SCCB，混合型中13例伴有尿路上皮癌、2例伴有鳞癌、2例伴有副神经节瘤；20例患者神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)和/或嗜铬粒蛋白A(chromogranin A,CgA)阳性，4例为阴性，6例患者未能明确。T2患者7例，T3患者18例，T4患者5例。17例出现淋巴转移，其中术后病理确诊淋巴结转移8例，余9例均通过术后复诊磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或正电子发射断层显像 / X线计算机体层成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)提示淋巴结转移。19例远处转移的患者中，初诊时5例已有远处转移，2例未行手术，3例行TURBT手术减瘤；在后续的复查及随访中出现远处转移的14例患者中5例行TURBT，9例行膀胱根治术。

2.2 随访结果本组30例患者随访时间3～62个月。其中21例死亡，中位存活时间为12月(3～40月)；余9例随访10～62月无瘤生存至今。15例患者行膀胱根治术，5例无瘤存活至今，1例死于术后3月回肠造口感染，另有9例死于远处转移；13例行TURBT，4例无瘤存活，1例因肺部感染死亡，余8例均死于术后远处转移；拒行治疗的2例患者分别于确诊后5、6个月死于脑转移、食管转移。10例患者接受术后辅助化疗(7例顺铂+依托泊苷，3例顺铂+吉西他滨)，1例患者除接受手术、化疗外另行放疗但于术后22月死于脑转移，另2例手术加化疗的患者于术后9、26月死于全身多发转移，余7例接受化疗的患者无瘤生存至今；未行化疗的20例病例中仅2例行根治术患者(T2N0M0)无瘤存活。

3 讨 论

SCCB由CRAMER等[2]于1981年被首次报道，恶性程度远高于常见的膀胱移行细胞癌，其好发于男性，该病男女性别比约为3∶1，发病患者中往往伴有吸烟史[3]。本研究中男女比例为2.33：1，60.0%(18/30)患者有吸烟史且均为男性，流行病学特征与文献报道相符。该病发病机制尚不明确，除吸烟外，可能还与慢性膀胱炎、侵入性操作、膀胱结石及SCCB家族史有关[4]。SCCB组织学起源并不十分清楚，目前主要有3种假说[5]：①起源于胺前体摄取与脱羧细胞(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD细胞):由存在于膀胱上皮基底层下的APUD细胞恶性转化而来；②起源于其他恶性肿瘤化生；③由膀胱内的多能干细胞分化时不同程度的化生引起，此假说因能解释SCCB内存在不同的免疫组化成分(上皮性和神经内分泌标志物)，所以被大多数人接受。

SCCB临床表现以无痛性肉眼血尿最常见(87%)，也有患者出现膀胱刺激征(18%)、下腹部疼痛(9%)、排尿困难(3%)等症状，副瘤综合征可见于小细胞肺癌及前列腺癌患者，在SCCB中非常少见[4，6]，肿瘤好发于侧壁，其次为顶壁、后壁，直径在2～10 cm，平均5.5 cm，多为单发。与其他类型的膀胱癌相比，SCCB恶性程度高、分化程度低，大部分患者就诊时已属中晚期，肿瘤多已浸润透肌层乃至膀胱全层，且易并发早期转移，最常见的转移部位是局部或远处淋巴结、肺脏、肝脏和骨骼[1，5]。纳入本研究的30例病例中83.3%(25/30)患者因血尿就诊；中位肿瘤最大直径为41(8～96)mm；56.7%(17/30)患者为单发肿瘤；30例患者就诊时均无副瘤综合征表现；在初诊及治疗过程中56.7%(17/30)患者出现淋巴转移，63.3%(19/30)患者出现远处转移，患者临床资料与文献报道基本相符。本组病例中，21例死亡病例中有19例在确诊后3～40月死于远处转移，长期存活者均为在初诊及就诊过程中无远处转移的患者，有远处转移的SCCB患者预后较差。

SCCB在临床症状上与其他类型的膀胱肿瘤相似，多以血尿就诊，其在实验室检查及影像学检查方面也缺乏特异性，确诊还需依靠病理学检查，但也应完善全身检查以鉴别转移性SCCB。肉眼下SCCB为常伴有黏液样变性、出血、坏死且质地较软的灰白色或褐色肿物。光镜下由分界不清的较小的圆形或梭形细胞组成，其核仁不明显，核分裂象多见。电镜下可见胞质内出现率为72%的一种直径约80～300 nm、有界膜、圆形致密核心的神经内分泌颗粒，大部分病例中都存在这种超微结构[7]。免疫组化有助于疑难病例的诊断，最常见的有神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、嗜铬粒蛋白A(chromogranin A,CgA)、突触素(synaptophysin,Syn)、神经微丝(neurofilament,NF)等，其中NSE最敏感，占88%，CgA特异性较高，约50%的患者表现为阳性[8]。TRIAS等[1]认为，位于膀胱顶部的肿瘤预后较好，并且发现免疫组化中NSE和/或CgA阳性者预后较差；NATIO等[9]研究指出当血清NSE大于25 ng/mL时，患者预后较差，血清NSE的高低是影响SCCB患者预后的独立因素。SCCB根据是否合并其他类型的膀胱肿瘤分为复合型和单纯型；复合型SCCB约占29%～66%，常合并移行细胞癌、腺癌和鳞癌[1]。ISMAILI[8]认为单纯型SCCB较复合型预后差，而CHAU等[10]研究结果表明SCCB患者中单纯型和混合型比例相似(46.2%和52.1%)且单纯型与复合型在影响生存率方面没有差异。本研究30例患者病理回示，13例患者单纯型SCCB中5例无瘤生存，17例混合型SCCB患者中4例无瘤生存，病理分型与该病预后并无较大差异。

由于SCCB在临床上较为罕见，国内外尚无标准的治疗方案。目前治疗上分为手术治疗和保守治疗。手术方式有根治术、膀胱部分切除术和TURBT等；保守治疗包括化疗、放疗和放化疗。单纯型SCCB常用化疗方案为EP(依托泊苷+顺铂)方案，而混合型SCCB多用MVAC(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)方案[11]。有学者主张尽早手术治疗，但该病恶性程度高、进展快、转移早，在患者就诊时往往已进展至晚期，所以单手术治疗对于疾病预后有待商榷。GEYNISMAN等[12]认为，由于SCCB的高侵袭性，在手术治疗中TURBT本身不被认为是一种确定的治疗方法，单独TURBT几乎不能治愈，术式优先选用根治术。目前许多研究都肯定了化疗在SCCB治疗中的作用：侯广东等[13]报道指出(术前或术后)辅助化疗或联合放化疗影响该病预后的独立保护因素；另有研究[10，14]指出在SCCB患者的治疗中，化疗作为辅助或新辅助治疗是SCCB患者的主要治疗方式且在疾病发展的任何阶段使用化疗都与提高总生存率相关；GEYNISMAN等[12]研究的960例SCCB患者中，接受化疗的患者与未接受化疗的患者相比，总生存期明显延长(30.0月vs.12.0月)；PATEL等[15]报道发现新辅助化疗+手术治疗患者的3年生存率高于单手术治疗的患者(53%vs.23%)；KAUSHIK等[16]的研究指出接受辅助化疗的患者5年生存率为43%高于未接受辅助化疗患者(20%);田向永等[17]提出“三明治”疗法(术前新辅助化疗+手术治疗+术后辅助化疗)，但疗效还需进一步探讨。在研究放疗对患者预后的影响中，ABBAS等[6]报道了8例行单纯放疗的SCCB患者效果较差，平均生存时间只有4.5个月；当放疗联合化疗时可能会增加放疗的疗效，SHATAGOPAM等[18]也印证了这一观点。也有学者指出，接受过手术、放疗、化疗均是SCCB有利的预后因素[19]。本研究中，由于SCCB治疗方案未能标准化或是术前未能明确病理，30例患者均未行术前新辅助化疗；除拒行任何治疗的2例患者分别于确诊后5、6个月死于远处转移外，余28例患者均行手术治疗：15例患者行根治术，5例无瘤存活至今，1例死于术后3月回肠造口感染，另有9例死于远处转移；13例行TURBT，4例无瘤存活，1例因肺部感染死亡，余8例均死于术后远处转移；10例患者接受术后辅助化疗(7例顺铂+依托泊苷，3例顺铂+吉西他滨)，1例患者除接受化疗外另行放疗但于术后22月死于脑转移，另2例术后化疗的患者于术后9、26月死于全身多发转移，余7例接受术后化疗的患者无瘤生存至今；未行化疗的20例病例中仅2例行膀胱根治术患者(T2N0M0)无瘤存活。根据文献及本研究随访资料，笔者认为对于膀胱肿瘤患者，术前应完善膀胱镜检并留取活检以明确病理类型，一经确诊SCCB且可手术的患者(≤T4a)应行术前新辅助化疗并积极行根治术，未能明确病理类型且可手术的患者，仍需选择手术治疗，待术后明确病理后联合辅助化疗；而局部晚期(T4b)、远处转移或其他不具备手术指征的患者，选择放化疗的效果也是肯定的。术前辅以化疗可降低肿瘤分期，从而提高手术效果；而术后化疗则可清除残余或转移的微小病灶，从而提高患者生存率、延长患者生存时间。免疫治疗是很有前途的肿瘤治疗策略，已有研究肯定免疫检查点抑制剂对膀胱小细胞癌在治疗上的价值[20]。本组研究中30例患者虽均未行免疫治疗，但免疫治疗在SCCB患者中的治疗正陆续开展，这也为其治疗带来新方向。

总之，SCCB临床罕见、恶性程度高、易转移、预后差，其好发于男性，临床表现以肉眼血尿多见，临床病例的确诊需依赖病理及免疫组化外，更应排除转移性癌。以铂类为主的化疗并积极联合膀胱根治术可作为局限性SCCB患者的首选治疗方案，扩散性的SCCB可选择化放疗联合。由于该病罕见，缺乏前瞻性研究且该病尚无统一治疗标准，治疗方案大都从小细胞肺癌借鉴而来，临床上该病的死亡率仍处高位，因此可行前瞻性研究或加大样本量进行更深入研究以制定标准化治疗方案降低病死率。