基于肺肾相关探讨特发性肺间质纤维化治疗

边富华，刘荣奎，李雯，黄潇雅

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.济南市中医医院，山东 济南 250012）

特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是间质性肺炎（interstitial lung disease，IDP）的特殊类型，呈现出慢性进展性纤维化的特点，以弥漫性肺泡炎、肺实质的炎症和肺间质纤维化改变为主要病理变化的一种疾病，病理特征为肺泡细胞外基质过度沉积，导致纤维瘢痕、蜂窝囊的形成、肺组织结构破坏及功能的丧失［1］。本病进展多为进行性加重呼吸困难，肺功能恶化，HRCT 显示双肺弥漫性进展性的纤维化，最终导致呼吸衰竭而死亡［2］。近年来随着环境质量的下降，吸烟人群的增加等因素，该病的发病率呈逐年增高趋势，临床上西医治疗方法较为局限，效果不理想。笔者总结刘荣奎教授多年临床经验，认为肺间质纤维化主要病位在肺肾，实喘治肺、虚喘治肺肾是重要的治疗原则，本文重点从肺肾相关探讨肺肾病变探讨本病的机理及辨证治疗。

1 中医对特发性肺间质纤维化的认识

“肺间质纤维化”从中医角度探讨，当属“肺痹”“喘证”“肺痿”范畴。早期为肺痹，晚期则发展为肺痿，均有喘症的表现。

1.1 肺痹

肺痹病名首见于《黄帝内经》，《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……以秋遇此者为皮痹……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”指出痹症之病因为风、寒、湿侵袭肺脏，而肺痹的基本临床表现为喘。宋代医家基本沿袭《黄帝内经》的理论并使其体系更加的具体，如在《三因极一病证方论》有云：“夫风湿寒三气杂至，合而为痹，三气袭人经络，入于筋脉、皮肉、肌肤，久而不已，则入五脏。凡使人烦满，喘而吐者，是痹客于肺”，至明清时期，系统更加完善，龚信《古今医鉴》曰：“其证皮肤无所知觉，气奔喘满”，陈士铎在《辨证录》中指出：“肺痹之成于气虚……肺气受伤，而风寒湿之邪遂填塞肺窍而成痹矣”。

综合历代医家可以看出，肺痹即为风、寒、湿邪克于肺脏，日久而致肺气郁，肺气郁久则反生痰浊瘀血，而痰瘀为肺痹的主要病理产物，最终临床表现为喘满。而IPF 患者早期，多有外感风、寒、湿病史，表现出肺限制性通气功能障碍和弥散功能下降［3］，临床特点以炎症渗出为主，是细胞炎症的阶段［4］，也有医家指出此肺间质纤维化是细胞介质分泌由免疫细胞释放的一系列炎性介质所引起的，临床表现多为咳痰喘，胸闷气短之气郁之象，这与肺痹所致肺气的痹阻，终生痰瘀的病理产物含义相通。

1.2 肺痿

肺痿病名首见于张仲景的《金匮要略》，《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》曰：“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病”。唐代王焘《外治秘要·咳嗽门》指出痨嗽久嗽，痨热熏肺，伤阴大伤可进一步发展成肺痿。清代对其认识逐渐完善，《医门法律·肺痿肺痈门》言：“肺痿者，其积渐已非一日，其寒热不止一端，总由肾中津液不输于肺，转枯转躁，然后成之；尤在泾曰：“痿者，萎也……为津涸而肺焦也”。综合来看，肺痿前期由于患者重视程度较差而迁延不愈或失治、误治造成肺气耗伤、肺津亏损，使肺气亏虚、失于濡养，导致肺叶萎弱不用成为慢性虚损性疾病。肺气虚损日久及肾，致肺肾两虚。大多数医家认为IPF缓解期属于肺痿，是由于IPF中晚期肺活量及肺通气功能急剧下降［5］，后期多发展为蜂窝肺，咳喘少气，病情反复缠绵难愈，多表现为喘促和气短，气不足以吸，或烦热口干渴，面颧潮红，五心烦热的肺肾气虚阴虚之象，病情反复缠绵难愈，由此可见肺痿相当于IPF的中后缓解期。

2 肺肾相关的理论探讨

2.1 肺肾的生理相关性

肺与肾的关系主要表现在水液代谢、呼吸运动、金水相生、阴阳互依及经络运行5个方面。

（1）水液代谢：《黄帝内经》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”。充分体现了肺主行水的生理功能，五脏协调运化津液，肺输运水液，通调水道依靠肺气宣发肃降功能，肺主宣发，向上、外以布散津液，肺主肃降，向下输布津液于肾，并将代谢后的浊液下输膀胱。肾为水之下源，肾本为水脏，五行属水，对水液着蒸腾气化的作用，《素问·逆调论》云：“肾者，水脏，主津液”。肺的宣发肃降、肺主行水功能有赖于肾阳的温煦推动，整个水液代谢中各个脏腑气的运动以及阴阳的调控亦依赖于肾气及肾阴肾阳［6］。功能正常的肺肾两脏，相互配合，是维持水液代谢平衡的重要条件。

（2）呼吸运动：肺主气司呼吸，《素问·五藏生成》言：“诸气者，皆属于肺。”肺主一身之气即肺将吸入的自然界清气与脾胃运化的水谷之精气结合为宗气，为肾主藏之精气提供根基。肺主呼吸之气，是指肺吸收清气以散布周身，呼出浊气以完成气体交换。而吸收清气之深度既有赖于肺气的宣发功能，另一方面来维持呼吸的深度靠肾摄纳封藏。肺主气而司呼吸，肾主纳气，共同完成呼吸运动。

（3）金水相生：肺五行属金，肾五行属水，在五行中肺肾相关为金水相生，金生水，肺为肾之母，肾为肺之子。在《素问·阴阳应象大论》中曰：“肺生皮毛，皮毛生肾”；《辨证论·咽喉痛门》中云：“夫肺金生肾水者也，肺气清肃，则能下生肾水”；《杂证会心录》谓：“肾与肺，属子母之脏，呼吸相应，金水相生……肺属太阴……金体本燥，通肾气而子母相生”，何梦瑶《医碥·五脏生克说》曰：“肺受脾之益，则气愈旺，化水下降，泽及百体是为肺金生肾水”。

（4）在阴阳方面，两者相辅相成，肾是先天之本，肾阳为诸阳之本，肾阳足以温煦肺阳，肺阴下滋肾阴以使肾阴充足［7］，在《医医偶录》中有云：“肺气之衰旺，全恃肾水之充足”。肺肾在五行中肺为金，金曰从革，主肃降以助肾，肾为水，水曰润，以滋养肺体，金水相生，阴阳互资。

（5）肺肾在经络上相互贯通，《灵枢·经脉》曰：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺，从肺系横出腋下，下循臑内”“足少阴之脉其直者：从肾，上贯肝膈，入肺中，循喉咙挟舌本……属肾，而肾上连肺”。肺肾两脏之间经络相互联系，经气互通，生理上协调合作，病理上存在密切关联。

2.2 肺肾的病理变化

在病理上肺肾两者之间存在着千丝万缕的关系，主要表现在两个方面。

（1）肺肾布散水液输布功能障碍：水液聚成内湿之邪，可生成湿邪、痰饮，可致水肿等疾病的发生，如《素问·水热穴论》论水肿曰：“其本在肾，其末在肺，皆积水也”。其治疗在《内经》中提出“开鬼门”之法上利水以宣肺气，提壶揭盖，《医学源流论》亦云：“开上源以利下流”，因此要温补肾中阳气，以温煦水湿，滋补肾阴，固摄肾气，以运化水饮，肺肾同治，以通调水道。在临床症状中，津液失调不仅产生水肿，亦可上犯于肺，肺宣发肃降功能失司，出现咳痰喘证，《景岳全书》中言：“夫痰即水也，其本在肾，其标在脾”，因此临床治痰要抓住肾之根本［8］。

（2）肺肾呼吸运动障碍：肾气不足，不能封藏和摄纳肺所吸入的清气；邪气侵肺，肃降功能失司，久则损伤肾气，肾不纳气，都导致呼吸深度不足、气短喘促呼多吸少的表现。因此临床在喘证等肺系疾病治疗时，须肺肾同治，才能达到预期的疗效。

2.3 肺肾相关的现代研究

有医家指出肾分泌的氢根和HCO3－重吸收功能参与调控呼吸，交感－肾上腺髓质系统兴奋时可提高使呼吸加大、加深、加快的儿茶酚胺水平，由肾皮质肾小管周围的间质细胞生成的促红细胞生成素，可调控运输氧和二氧化碳的红细胞；由此可见肾脏通过调节酸碱的平衡及内分泌物质的释放起到了“纳气”的作用［7］。也有学者认为肾脏分泌的前列腺素E、肾组织分泌的红细胞生成酶能够增强肺的气体交换；肾脏分泌肾素，在肺内转成血管紧张素Ⅱ，能增强外周血循环。一些学者研究表明肾功能恢复延迟可能影响肺部炎症的消退［9］。烟熏所致小鼠肺及气管局部出现炎症性改变的同时会伴有肾系生殖内分泌系统损害［10］。综上可以看出，肺肾在现代医学上，存在非常密切的联系。

3 特发性肺间质纤维化从肺肾论治的机理

3.1 中医经典理论依据

对于特发性肺间质纤维化密切相关的肺肾论述早在古代医家中有广泛的记载。在《类证治裁·喘证》中指出：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”，充分指出呼吸运动为肺肾所主，若肺肾两脏各自或两者同时出现问题，则可出现动则憋喘，气短，刺激性干咳，劳力性的呼吸困难等临床表现。早期的特发性肺间质纤维化以标实为主，本虚证甚少，以风寒、风热等外淫侵袭诱发，多表现为痰热郁肺和痰瘀阻络［11］，《景岳全书·喘促》中就有指出：“实喘之证，以邪实在肺”。中晚期病久则为肺肾不交，多由久病迁延，正气亏虚，由肺及肾，表现为肺肾两虚为主，临床尤以动则憋喘明显。明代赵献可《医贯》指出：“真元耗损，喘出于肾气之上奔，平日若无病，但觉气喘，非气喘也，乃气不归元也”，《证治准绳》中亦云：“肺虚则少气而喘，若久病仍迁延不愈，由肺及肾，则肺肾俱虚。或劳欲伤肾，精气内夺，根本不固，皆使气失摄纳，出多入少，逆气上奔而发喘”。在《景岳全书·杂症谟》篇指出“故凡治劳损咳嗽，必当以壮水滋阴为主，庶肺气得充，咳可渐愈”的治法，提示医家临床治疗要抓住肺肾两脏。

本病的病机较为复杂，在不同的病理阶段，病机特点也各有不同，但究其基本的病因特点为因虚治病、因虚致瘀、本虚标实、虚实夹杂，早期以肺气亏虚为主，中期则气阴两虚，晚期肺肾受损、阴损及阳、气不摄纳、水湿渐停。无论是前期肺痹还是中后期的肺痿均可出现肺肾亏虚之证。特发性肺间质纤维化前期肺痹的发生主要在肺，外感热邪、寒邪使肺经痹阻，损伤肺络或风、寒、湿邪留滞于肺腑，胸阳不振，肺络阻滞。后期肺痿多因肺肾的不足，肾为肺之先天之母，肺虚可致肾虚，肾为先天之本，肾的阴阳气的虚衰可加重肺病。综合来看，肾先天不足，正气亏虚，外邪侵袭久则损伤肺肾或病久耗伤气津，肺叶萎弱，宣降失司而致肺肾两虚。临床症状可见咳喘动则尤甚，肾精亏耗，舌红苔少脉细或数，因此从肺肾治疗肺间质纤维化有重大意义。

3.2 现代临床医学

现代医学中诸多学者做了临床的研究来表明中医治疗肺肾对特发性肺间质纤维化有重大意义。在IPF的相关研究［11］，虚证主要为肺肾两虚，在其中肺气虚者最多，其次为肺肾两虚，患者所表现出来的气短症状明显，而且87.1%的IPF 患者会出现活动后加重，表明IPF 与肾主纳气功能息息相关。金莲等［12］通过研究HRCT 评分来分级IPF 与中医证型发现，IPF 的轻中重极重度分级均有不同程度的肺肾气虚，其中极重度的IPF，以肺肾两虚兼痰热壅肺为主。王晶波等［13］提出从肺肾“金水相生”的角度论治肺间质纤维化，由此可见在IPF临床治疗上应重视肺肾。

刘荣奎教授认为本病的主要临床症状早期为咳嗽，表现为痰少或干咳，活动后的气息不足；后期为进行性的呼吸困难，疾病日久则静息时亦感气短，呼吸急促表浅。前期为肺泡及肺间质的炎性表现，肺功能检查主要为限制性通气功能障碍，影像学的表现为下肺野磨玻璃样改变，小叶间隔的增厚晚期，此时变化以“肺痹”为主，后肺组织进行性成纤维化毁损，肺叶萎缩不用，此以“肺痿”后期多为蜂窝状改变，此改变导致肺能够吸入清气减少，气变少而不足以维持气息的节律［6］。还有很多患者气息节律的改变是因为呼吸深度的改变，呼吸深度保持主要依赖于“肺主吸气，肾主纳气”之功，故肺肾气足才能使呼吸困难得到改善。

4 特发性肺间质纤维化的肺肾治疗

特发性肺间质纤维化早期多为实证，病变持续进展则虚实夹杂，严重者转为虚证，病位主要为肺肾。刘荣奎教授根据本病的病因病机及肺肾相关性，确立“实则治肺，虚则治肺肾”的治疗原则。本病早期多为邪实，痰、瘀、毒阻滞肺络或肺受外邪侵袭，治以祛邪宣肺平喘，张景岳云：“实喘之证，以邪实在肺也”。后期多由肺气亏虚，久病及肾，出现肾虚而不纳气，或老年先天之气不足，后天失于濡养，终导致肺肾两虚，则以虚则治肺肾为准则，朱丹溪谓：“虚喘由肾虚”也佐证这一观点。苏凤哲等［14］研究表明补肾通络可使血清中的HYP、HA、LN 含量明显下降，表明补肾通络的方法可改善肺间质纤维化大鼠肺组织的病理形态，使纤维化得到抑制；张溪等［15］通过临床研究对比使用强的松和使用补肺肾法治疗IPF 在肺功能包括肺总量（TLC）肺活量（VC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）及动脉血氧分压（PaO2）的变化和咳嗽、喘息、气短等症状得到了明显的改善；有研究发现，用滋肾填精通痹法治疗间质性肺疾病，发现肾虚可造成衰老、免疫机能衰退，肾虚时Th1 细胞、Th2 细胞因子免疫失衡，刺激肌成纤维细胞分化，促进肺纤维化形成［16］；刘晓明等［17］观察临床60 例IPF 患者，表明应用补肾活血方能够使肺内换气功能改善，减少胶原蛋白异常沉积，治疗IPF 效果明显。刘荣奎教授从整体观念的肺肾相关理论辨治IPF，对于控制IPF 的进展，延长患者生存的时间及患者生活质量的改善疗效明显。

4.1 实则治肺

实则治肺，是指IPF 早期病理因素多为痰、瘀、毒或肺受外邪侵袭，应以宣肺祛邪利气为主要治疗原则，在临床上区分寒、热、痰、气的不同进行辨证施治。

本病初期实证多以痰浊多见，临床表现为咳痰喘，胸闷气短之气不足之象，痰多色黄质黏或色白质地清晰咳吐不利，身重、口黏不渴，呕恶纳呆，舌质淡或红，苔腻，脉滑数或濡。治法：化痰降逆、宣肺平喘。本病进一步发展，表现为浊瘀互结，出现口唇爪甲发绀，有杵状指（趾），舌质紫暗，或有瘀点瘀斑，苔腻，脉细或涩，治法：化浊化瘀通络。付义等［18］认为本病前期治以化痰（泄浊）活血为主，予二陈汤、丹参饮合升陷汤加减，药常用活血化瘀通络、益气、化痰祛湿，药如法平夏、陈皮、丹参、檀香、红景天、黄芪，柴胡、升麻等。刘荣奎教授认为热毒为特发性肺间质纤维化的重要病机，提出以败酱草清热解毒为基础来治疗本病，并根据肺毒的致病特点进行辨证论治，临床常用败酱草、金银花、连翘、黄芩、杏仁、浙贝母、麻黄、葶苈子、地龙和生地黄等药以清热解毒、化痰平喘［19］。有学者［20］指出，反复外感加重特发性肺纤维化进展，外感证候常加重本病内伤病变。素有肺纤维化的患者，感受外邪后，不但易于发病，而且病情急、病势重，因此临床上在治疗本病时应注意宣肺散邪、驱邪外出。

4.2 虚则治肺肾

虚则治肺是指中老年患者，肾气先天不足，又感邪气侵袭或疾病日久迁移不愈，子病及母，病情进展出现肺肾两虚，以补肺肾气阴为主要治疗原则。临床表现：多为喘促和气短，气不足以吸，气怯声低，咳声低弱，痰吐而稀薄，畏风自汗；或呛咳，痰少质黏，烦热口干渴或咽喉不利，面颧潮红，日久则动则喘甚，呼多吸少，气不得续，行瘦身惫，畏寒肢冷，或虚火之五心烦热之象，面唇青紫，或见喘咳，咽干口燥，足冷，虚喘为气失摄纳，根本不固，感受邪气后反复发作致使病情迁延难愈。临床分型：肺肾气虚、肺肾阴虚。治法：补益肺肾、纳气平喘；滋养肾阴、补肺平喘。有医家治以参蛤散，生脉散合补肺汤加减，其中一些学者认为［18］黄芪可用至30～200 g，也有学者认为肺为娇脏，不喜寒热，喜润恶燥［21］。肺肾阴虚损伤津液，肺气升降失司而喘。其主要病机为阴虚肺燥，虽喘象明显，但临床仍以少痰或无痰为主要表现，多有咽干。对此所用之方剂为麦门冬汤为主的治疗，即采用大剂量麦冬滋润肺脏。刘荣奎教授在治疗此类肺间质纤维化的患者时，方以生地黄30 g、麦冬12 g、黄芪15 g、百合30 g、川贝母12 g、炒苦杏仁9 g、蜜枇杷叶15 g、地骨皮15 g、蜜麻黄9 g、桔梗6 g、甘草6 g 加减。用大量生地黄、麦冬以滋肺肾阴，生黄芪补肺固肾纳气，配合川贝母、百合等以润肺。

5 病案举隅

患者王某，男，75 岁，曾从事毛纺织工作30年，因“咳嗽伴憋喘10年，加重1月余”就诊。症见：肺肾气虚的症状。查体：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及爆裂音。行胸部CT示：双肺肺间质纤维化表现。中医诊断为肺痿，证候：肺肾气虚，西医诊断：肺间质纤维化。治以补益肺肾、纳气平喘。方药：党参30 g，黄芪30 g，五味子9 g，杏仁9 g，枇杷叶12 g，浙贝母12 g，陈皮12 g，麻黄9 g，葶苈子18 g，地龙18 g，生甘草6 g。7剂煎服，药后患者症状明显改善。方中以黄芪、党参为君补益肺肾之气，《雷公炮制药性解》云：“黄芪之用，转能补表，肺主皮毛，脾主肌肉故均入之”。对呼吸病的治疗可发挥多种功能。佐以五味子敛肺止咳，枇杷叶、杏仁、浙贝母化痰止咳，陈皮理气化痰，麻黄宣肺以平喘，葶苈子泻肺平喘，地龙清热平喘，甘草调和诸药，共奏补肾益气，止咳平喘之功。

6 小结

近年来，肺间质纤维化的发病率及病死率逐年升高，已成为现代临床常见病和疑难性疾病。临床治疗措施较少，长期使用容易产生耐药性，肺纤维化的逆转困难。肺移植是目前为止治疗IPF 的唯一且最有效的方法，但是此治疗实施起来困难较大，可行性、使用的广泛性较小。临床治疗中，中医药发挥了积极的治疗作用。本病病位在肺肾，笔者总结刘荣奎教授从整体观念的肺肾相关角度论治IPF，提出了实则治肺、虚则治肺肾的治疗原则，对于肺功能的改善，肺泡肺间质炎症的吸收，减轻肺脏纤维化程度，改善临床症状方面具有独特优势，远期疗效显著，因此在临床中治疗本病应重视肺肾关系。